Madres insulino dependientes | 02 AGO 16

Resultados en prematuros nacidos de madres diabéticas

Mortalidad, morbilidad y resultados neurológicos en lactantes extremadamente prematuros de madres diabéticas
Autor: Nansi S. Boghossian, Nellie I. Hansen, Edward F. Bell, Jane E. Brumbaugh, Barbara J. Stoll, Abbot R. Laptook, Seetha Shankaran, Myra H. Wyckoff, Tarah T. Colaizy, Abhik Das, Rosemary D. Higgins Fuente: Pediatrics. 2016; 137(6):e20153424 Outcomes of Extremely Preterm Infants Born to Insulin-Dependent Diabetic Mothers
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Introducción

La diabetes mellitus es una de las complicaciones más comunes del embarazo. En los Estados Unidos, la diabetes mellitus gestacional afecta a ~ 7% de los embarazos y complica la diabetes preexistente en ~1,3% de los embarazos. Los embarazos diabéticos, en particular aquellos con un mal control glucémico y diabetes más avanzada, presentan un alto riesgo de parto prematuro espontáneo o indicado.

Pocos estudios han examinado las complicaciones resultantes y los resultados del desarrollo neurológico entre los lactantes extremadamente prematuros nacidos de madres diabéticas y, ninguno ha examinado el impacto del modo de control de la glucemia en los resultados. Con la creciente incidencia de la diabetes gestacional y pre-gestacional y la alta incidencia de parto prematuro asociado a la diabetes, es imprescindible examinar los resultados en este grupo de lactantes de alto riesgo.

Los autores utilizaron los datos de un registro de lactantes de alto riesgo mantenido por la Red de Investigación Neonatal (RIN) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver para examinar la mortalidad, la morbilidad y los resultados del desarrollo neurológico en los lactantes nacidos extremadamente prematuros cuyas madres utilizaron insulina antes del embarazo, en aquellos cuyas madres comenzaron el primer uso de insulina durante el embarazo, y en aquellos cuyas madres no tenían diabetes mellitus insulina dependiente (DMID).


MÉTODOS

Se estudiaron los niños nacidos en uno de los centros de la RIN del 1 de enero de 2006 al 31 de diciembre de 2011, con edad gestacional (EG) de 22 a 28 semanas e inscriptos en el registro. En 2006 y 2007, todos los lactantes con muy bajo peso al nacer (MBPN, 401-1500 g) nacidos o admitidos en un centro de estudio dentro de los 14 días del nacimiento fueron incluidos en el registro.

A partir de 2008, los criterios de elegibilidad cambiaron para incluir lactantes innatos con 22 a 28 semanas de EG o peso de nacimiento entre 401 y 1000 g. Para mantener la consistencia a lo largo del periodo de estudio, se restringió la cohorte a lactantes innatos con EG de 22 a 28 semanas. La junta de revisión institucional de cada centro aprobó la participación en el registro.

Enfermeros capacitados en investigación recogieron prospectivamente información demográfica materna, del embarazo y del parto y datos de los niños desde el nacimiento hasta su alta, derivación, muerte, o 120 días de vida. La DMID materna fue registrada si la madre requirió insulina para el control de la diabetes antes o durante el embarazo.

A excepción del requerimiento de insulina, los datos sobre el inicio y el tipo de diabetes y las formas más leves de diabetes manejadas con dieta o agentes hipoglucemiantes orales no fueron registrados. La hipertensión materna antes o durante el embarazo fue registrada si estaba señalada en la historia clínica materna. No se recogieron datos sobre preeclampsia y eclampsia. Se registraron las características infantiles, las intervenciones en la sala de partos, y el estado final para todos los lactantes.

Evolución hospitalaria

Se registraron las morbilidades diagnosticadas en el hospital para los lactantes que sobrevivieron > 12 horas. Estas incluyeron: síndrome de distrés respiratorio (SDR); ductus arterioso persistente (DAP); enterocolitis necrotizante (ECN) estadío de Bell modificado ≥ IIA; sepsis de inicio precoz (SIP; ≤ 72 hs de vida) y sepsis de inicio tardío (SIT; > 72 h), definidas por un hemocultivo positivo e intención de tratar con antibióticos por ≥ 5 días; hemorragia intraventricular severa (HIV) grado 3 o 4; leucomalacia periventricular cística (LPC);  retinopatía del prematuro (ROP); y displasia broncopulmonar (DBP).

Se calcularon las puntuaciones estándar (puntuaciones z) y los percentilos para el peso, la talla, y la circunferencia craneana medidos al nacimiento y a las 36 semanas de edad post-menstrual (EPM) utilizando las normas Olsen, disponibles para hombres y mujeres nacidos entre las 23 y las 41 semanas de EG. El índice ponderal se calculó al nacimiento y a las 36 semanas de EPM de la siguiente manera: [Peso g / (cm de longitud)3] × 100. Se definió como microcefalia a la puntuación z de la circunferencia craneana con un valor <-2.

Variables de seguimiento

Los neonatos sobrevivientes fueron elegibles para su evaluación a los 18 a 22 meses de edad corregida (EC) si pesaban entre 401 y 1000 g al nacer (los 18 meses de EC antes del 1 de enero de 2008), habían nacido con ≤ 26 semanas de EG, o estaban enrolados en un estudio de la RIN con seguimiento (esos 18 meses de EC al o desde el 1 de enero de 2008).

La visita incluyó un examen neurológico y una evaluación del desarrollo utilizando las Escalas Bayley de Desarrollo Infantil III, ambos por examinadores certificados, así como una entrevista al cuidador y la medición del peso, la longitud y la circunferencia craneana del neonato.

Los trastornos del neurodesarrollo (TND; definición del 2006) se definieron como ≥ 1 de los siguientes: ceguera bilateral, discapacidad auditiva (pérdida permanente de la audición), parálisis cerebral moderada a severa, nivel de función motora gruesa ≥ 2, o puntuación compuesta cognitiva Bayley III < 70. A partir del 1 de enero de 2010 se recogió la puntuación motora de Bayley III y una puntuación compuesta motora < 70 se añadió a la definición de TND. El crecimiento durante el seguimiento se evaluó mediante las puntuaciones z de peso, longitud, y perímetro cefálico para la edad utilizando los Estándares de Salud Infantil de la Organización Mundial de la Salud y mediante el índice ponderal.

Análisis de los datos

Se compararon las características y los resultados entre los siguientes grupos de lactantes definidos por el estado de DMID materno y el tiempo de uso de insulina: uso de insulina antes del embarazo (IAE), uso de insulina comenzado durante el embarazo (IDE), y sin DMID. Se utilizó prueba exacta de Fisher, χ2 o prueba t para determinar la significación estadística de las comparaciones no ajustadas.

Se utilizaron modelos de regresión de Poisson con estimadores de varianza robusta para evaluar el riesgo de mortalidad y otros resultados binarios e incluyeron indicadores del uso de insulina y del momento (IAE, IDE, sin DMID) para permitir contrastes por pares ajustados por centro de estudio, sexo del lactante, EG, uso de esteroides prenatales, edad y raza materna/origen étnico materno. La educación materna se añadió a modelos de evaluación de los resultados a los 18 a 22 meses.

Se reportaron los riesgos relativos ajustados (RRs), los intervalos de confianza del 95% (IC), y los valores de P mediante la puntuación o prueba de χ2 de Wald a partir de estos modelos. Los modelos de regresión lineal compararon las medidas de crecimiento medio en los grupos de insulina ajustando por las covariables señaladas anteriormente, con valores de P de contrastes por pares mediante prueba t. Los cambios en las puntuaciones z para peso, altura y circunferencia craneana al nacer, a las 36 semanas, y a los 18 a 22 meses de EC se evaluaron en el subconjunto de lactantes con mediciones en los 18 a 22 meses de seguimiento en un modelo longitudinal utilizando ecuaciones de estimación generalizadas con una estructura de correlación intercambiable.

Los resultados binarios primarios se condicionaron en el lactante sobreviviente al período de riesgo. Los resultados compuestos de morbilidad o de muerte también se examinaron y se definieron como "Sí" si un niño tenía el resultado o fallecía antes de que el resultado fuera evaluado (para SDR, DAP, ECN, y SIP, muerte dentro de las 12 horas; para SIT, muerte dentro de los 3 días; para HIV y LPC, muerte antes de la ecografía; para la ROP, muerte dentro de los 28 días; para DBP, muerte antes de las 36 semanas) y "No" si el niño sobrevivía hasta la evaluación y no tenía la morbilidad. Los resultados compuestos de muerte o seguimiento a los 18 a 22 meses se definieron de manera similar, incluyendo las muertes antes de los 18 a 22 meses.

Como un análisis de sensibilidad, todos los modelos que evaluaron la mortalidad, la morbilidad intrahospitalaria, el crecimiento a las 36 semanas de EPM, los resultados del desarrollo neurológico a los 18 a 22 meses de EC, y el crecimiento entre el nacimiento y los 18 a 22 meses se repitieron incluyendo un ajuste adicional para la hipertensión materna crónica.

La inferencia relacionada con las comparaciones entre los grupos de insulina se mantuvo sin cambios, y los resultados después de ajustar por la hipertensión materna crónica no se mostraron. Los valores de P no se ajustaron para las múltiples comparaciones. Los análisis fueron realizados utilizando SAS versión 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).


RESULTADOS

Población de estudio

Entre 2006 y 2011 nacieron 10.781 lactantes en 24 centros de estudio de la RIN. Se reportó DMID materna en 536 mujeres (5%): 312 (58%) con IAE, 195 (36%) con IDE, y 29 (5%) sin datos sobre el tiempo de uso de la insulina y que fueron excluidas del análisis posterior. Debido a que los datos antropométricos de los recién nacidos diferían entre los lactantes de madres con IAE y los niños de madres con IDE, estos 2 grupos no se juntaron.

Las madres con IAE o IDE eran de mayor edad y más tendientes a tener hipertensión en comparación con las madres sin DMID, y la proporción con hipertensión crónica e inducida por el embarazo fue mayor entre aquellas con IAE en comparación con aquellas con IDE. Los lactantes de madres con IAE tuvieron puntuaciones z promedio para talla y perímetro cefálico más bajas al nacer que los recién nacidos de madres de los otros 2 grupos. La EG promedio (semanas) fue mayor para los niños con madres con IAE (26) o IDE (26,3) que para los hijos de madres sin DMID (25,7).

Mortalidad intrahospitalaria, morbilidades, y crecimiento a las 36 semanas de EPM

En general, 7905 (74%) lactantes sobrevivieron hasta el alta y 2847 (26%) murieron. El riesgo de mortalidad fue ligeramente mayor para los lactantes de madres con IAE en comparación con los niños de madres con IDE (27% vs. 18%, RR = 1,33, IC 95%: 1,00 - 1,79; P = 0,054), pero no en comparación con aquellos cuyas madres no tenían DMID.

Se registraron morbilidades en 9585 lactantes (89%) que sobrevivieron > 12 horas. Los niños de madres con IAE tuvieron un mayor riesgo de ECN (RR = 1,55, IC 95%: 1,17 - 2,5) y de SIT (RR = 1,26, IC 95%: 1,07 - 1,48) en comparación con los de madres sin DMID. Los porcentajes de ECN y SIT también fueron mayores para los lactantes de madres con IAE que para aquellos de madres con IDE, pero las diferencias no alcanzaron significancia estadística.

Sin embargo, el riesgo de resultados combinados de muerte dentro de las 12 horas o ECN (RR = 1,45, IC 95%: 1,2 – 2,7) y de muerte dentro de los 3 días o SIT (RR = 1,35, IC 95%: 1,07-1,71) se incrementó para los recién nacidos de madres con IAE en comparación con los de madres con IDE y también aumentó en comparación con los niños de madres sin DMID. Entre los niños aún hospitalizados a los 28 días, se diagnosticó ROP en el 57% de los lactantes de madres con IAE materna y en el 49% de madres con IDE (RR = 1,23, IC 95%: 1,04-1,45).

Los RRs fueron similares cuando las muertes dentro de los 28 días se añadieron a este resultado. No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos en el riesgo de DAP, SIP, HIV, LPC, o DBP o en el riesgo compuesto de cada morbilidad o muerte.

Entre los lactantes aún hospitalizados a las 36 semanas de EPM, aquellos con IAE materna tuvieron en promedio puntuaciones z de circunferencia craneana menores (media [DE] -1,31 [1,01]) que los niños de madres con IDE (-0,99 [1,07]) y de madres sin DMID (-1,07 [1,01]), y una proporción más grande tenía microcefalia en comparación con los niños sin DMID materna (25% vs. 18%, P = 0,003). No se encontraron diferencias significativas en el peso y la talla.

Crecimiento en el control a los 18 a 22 meses y cambios desde el nacimiento hasta los 18 a 22 meses

Entre los 4292 niños que sobrevivieron hasta los 18 a 22 meses de EC y que eran elegibles para el seguimiento, 3883 (90%) completaron la visita de seguimiento entre septiembre de 2007 y abril de 2014 (93% de madres con DMID vs. 90% sin DMID). No hubo diferencias en la EG o el peso al nacer entre los niños de los 3 grupos que participaron en el seguimiento.

Las madres con IAE mostraron mayores tasas de hipertensión crónica que las madres de los otros 2 grupos. La tasa de defectos de nacimiento fue mayor entre los lactantes de madres con IAE (7%) en comparación con aquellos de madres con IDE (0%) y de madres sin DMID (2%).

A los 18 a 22 meses, las puntuaciones z medias de peso, talla y perímetro cefálico fueron significativamente más bajas para los recién nacidos de madres con IAE en comparación con los bebés de madres sin DMID. Aunque también fueron menores en comparación con las puntuaciones z de los niños de madres con IDE, las diferencias no alcanzaron significación estadística.

En el subgrupo de niños con al menos una medición de peso, talla, o circunferencia craneana a los 18 a 22 meses (n = 3877), se examinaron las tendencias de la puntuación z entre el nacimiento, las 36 semanas de EPM, y los 18 a 22 meses.

Las diferencias entre los grupos fueron consistentes en el tiempo (interacción no significativa entre el grupo de insulina y el momento de medición de peso, P = 0,51; talla, P = 0,29; circunferencia craneana, P = .48). La media de las puntuaciones z de la circunferencia craneana fue significativamente más baja al nacer para los lactantes con IAE materna que para los lactantes sin DMID materna y se mantuvo así hasta los 18 a 22 meses (P = 0,004), pero las comparaciones con los lactantes cuyas madres tenían IDE no fueron estadísticamente significativas.

Las medias de las puntuaciones z para el peso y la talla no difirieron significativamente entre los 3 grupos a lo largo del tiempo en este subconjunto (P = 0,53 y P = 0,18, respectivamente). Los resultados fueron casi idénticos cuando los análisis se repitieron utilizando el subconjunto de lactantes con medidas en los 3 puntos de tiempo. La exclusión de los niños con defectos de nacimiento no cambió los resultados.

 Mortalidad y resultados del desarrollo neurológico de los niños a los 18 a 22 meses de EC

Para los niños sobrevivientes controlados durante el seguimiento, el riesgo de TND no aumentó significativamente para los de madres con IAE o IDE en comparación con aquellos de madres sin DMID, ni tampoco aumentó el riesgo de un resultado combinado de muerte o TND. Del mismo modo, no hubo diferencias significativas en los componentes individuales del TND entre los 3 grupos.


DISCUSIÓN

"La microcefalia a los 2 años, pero no al nacimiento, es predictiva de graves alteraciones motoras y cognitivas"

En esta gran cohorte de neonatos prematuros extremos, los lactantes cuyas madres utilizaban insulina antes del embarazo tuvieron puntuaciones z medias significativamente más bajas para la talla y la circunferencia craneana al nacer en comparación con los lactantes cuyas madres comenzaron con insulina durante el embarazo y con aquellos cuyas madres no tenían DMID.

Durante la hospitalización, los niños de madres con IAE tuvieron mayor riesgo de ECN y SIT en comparación con los nacidos de madres sin DMID, y los que aún continuaban hospitalizados a las 36 semanas de EPM tuvieron puntuaciones z menores para la circunferencia craneana media que los lactantes de madres con IDE o sin DMID.

Entre los lactantes que sobrevivieron y fueron evaluados a los 18 a 22 meses, las puntuaciones z de la circunferencia craneana media fueron significativamente más bajas al nacer, a las 36 semanas de EPM, y a los 18 a 22 meses de EC para los niños de madres con IAE en comparación con los niños de madres sin DMID. Sin embargo, es importante destacar que no se observaron diferencias en los resultados del desarrollo neurológico a los 18 a 22 meses entre los grupos.

La etiología de la diabetes podría diferir en base al momento de uso de la insulina. El grupo de IAE probablemente comprendió mujeres con diabetes tipo 1 y tipo 2, mientras que el grupo de IDE probablemente incluyó a mujeres con diabetes gestacional y diabetes tipo 2. El aumento de la restricción del crecimiento fetal ha sido asociado con empeoramiento del estado vascular entre las mujeres con diabetes tipo 1. Al nacimiento, la proporción de niños pequeños para la EG con respecto al peso, la talla, y la circunferencia craneana fue mayor entre los lactantes de madres con IAE. De las 3 medidas antropométricas entre los hijos de mujeres con IAE, la circunferencia craneana pareció ser la más afectada.

Un estudio que examinó la incidencia de microcefalia, definida como una puntuación z de circunferencia craneana ≤ -1.88, entre los recién nacidos vivos (EG media = 37 semanas) de  mujeres con IAE informó que la incidencia de microcefalia observada fue menor de lo esperado y se atribuyó a la tendencia de los bebés de madres diabéticas hacia la macrosomía y al mejor control glucémico medido por HbA1c.

En el presente estudio, la microcefalia (puntuación z ≤ -2) al nacer (7% vs. 4%) y a las 36 semanas (25% vs. 18%) fue significativamente mayor entre los lactantes de madres con IAE en comparación con los niños de madres sin DMID. A los 18 a 22 meses de EC, sin embargo, la microcefalia no aumentó significativamente entre los hijos sobrevivientes de madres con IAE en comparación con los otros grupos (11% vs. 8%, respectivamente). La significación clínica de una circunferencia craneana más pequeña es discutible. El volumen del cerebro es un factor determinante del tamaño de la cabeza; sin embargo, la microcefalia a los 2 años, pero no al nacimiento, es predictiva de graves alteraciones motoras y cognitivas.

Tanto el mal control glucémico como la hipertensión se han asociado previamente con parto prematuro entre las mujeres con diabetes tipo 1. Casi el 60% de las mujeres con IAE tenían hipertensión, la mayoría de las cuales tenían hipertensión crónica. El aumento de las malformaciones en este grupo en el subconjunto de recién nacidos con datos de seguimiento puede ser el reflejo de un mal control glucémico.

Uno de los principales hallazgos del estudio es que los niños de madres con IAE no tuvieron una tasa significativamente aumentada de retraso del desarrollo neurológico. Se han reportado altas tasas de retraso del desarrollo neurológico entre los lactantes de madres diabéticas. Los mecanismos potenciales que han sido postulados se relacionan con la hipoxia intrauterina, la deficiencia de hierro en el cerebro, o la hipoglucemia al nacimiento. Se desconoce si estos mismos mecanismos están implicados en la menor circunferencia craneana observada entre los lactantes de madres diabéticas con IAE.

Para el conocimiento de los autores, sólo 3 estudios han examinado el impacto de la diabetes materna en la morbilidad y la mortalidad de lactantes de muy bajo peso. Un estudio en Israel combinó lactantes con MBPN de madres con diabetes gestacional (n = 825) y pre-gestacional (n = 120) en un grupo después de no hallar diferencias en las características demográficas y del parto, y no se observó aumento del riesgo de mortalidad o morbilidad hospitalaria en comparación con niños de MBPN de madres no diabéticas (n = 12.209).

Otro estudio en América Latina sin información sobre el tipo de diabetes examinó las morbilidades hospitalarias entre lactantes de MBPN de madres con cualquier tipo de diabetes (n =304) y de lactantes de MBPN de madres sin diabetes (n = 10.563). Los autores informaron mayor riesgo sólo para ECN (RR = 1,65, IC 95%:1.21 - 2.27).

Un tercer estudio descriptivo de 43 lactantes con MBPN de mujeres diabéticas (gestacional y pre-gestacional) no mostró diferencias en las morbilidades hospitalarias o en los resultados del desarrollo neurológico a los 18 meses en comparación con los controles.

Ninguno de estos estudios examinó el método de control de la glucemia. Además, dados los diferentes criterios de elegibilidad de las bases de datos, la EG media en estos estudios fue de ~29 semanas, considerablemente mayor a las 26 semanas de la población del estudio de los autores.

"La hiperglucemia materna causa hiperglucemia fetal crónica e hiperinsulinemia, aumentando la tasa metabólica fetal y los requerimientos de oxígeno"

El aumento del riesgo de ECN en el presente estudio (RR = 1,55, IC 95%: 1.17-2,05) para los recién nacidos de madres con IAE en comparación con los bebés de madres sin DMID y en el estudio de América Latina puede deberse a las mayores tasas de policitemia entre estos niños.

La hiperglucemia materna causa hiperglucemia fetal crónica e hiperinsulinemia, aumentando la tasa metabólica fetal y los requerimientos de oxígeno. A medida que la placenta es incapaz de regular el aporte de oxígeno para satisfacer esta mayor demanda, la hipoxia fetal crónica que se produce resulta en un aumento de los niveles de  eritropoyetina y posterior policitemia.

Se ha demostrado previamente que la policitemia es un factor de riesgo para ECN, aunque más comúnmente entre lactantes de término. Además del papel potencial de la diabetes en la ECN, otros factores de riesgo maternos que reducen el flujo sanguíneo intestinal fetal, como los trastornos hipertensivos, también se han asociado con ECN entre los lactantes con MBPN. En el presente estudio, la hipertensión materna entre las madres con IAE fue 2,5 veces mayor que entre las madres sin DMID (59% vs. 23%).

Sin embargo, el RR de ECN para los niños de madres con IAE en comparación con los lactantes de madres sin DMID se mantuvo sin cambios después de ajustar por la hipertensión crónica materna, lo que indica que la hipertensión crónica no explica por completo toda esta asociación. La RIN reportó previamente un riesgo de SIT 2,7 veces mayor en los lactantes de MBPN con ECN. El mayor riesgo de ECN puede haber contribuido al aumento del riesgo de SIT en este estudio para los recién nacidos de madres con IAE en comparación con los niños de madres sin DMID (RR = 1,26, IC 95%:1,07-1,48).

Utilizando una gran base de datos prospectiva de lactantes extremadamente prematuros, los autores examinaron varios resultados importantes incluyendo resultados del neurodesarrollo con una alta tasa de seguimiento. Los autores también tuvieron datos sobre el método de control de la glucemia, que faltaban en los estudios anteriores. Sin embargo, no tuvieron  datos sobre el inicio y el tipo de la diabetes, la duración de la diabetes, el tipo y la dosis de insulina, el nivel de control glucémico, el uso de medicamentos antihipertensivos, o la prevalencia de microalbuminuria y de nefropatía diabética. Tampoco tuvieron datos sobre el inicio del uso de insulina durante el embarazo o de la presencia de diabetes controlada por dieta o hipoglucemiantes orales.


CONCLUSIONES

Los autores hallaron que los lactantes extremadamente prematuros de madres diabéticas con IAE tienen en promedio menor circunferencia craneana y mayor riesgo de ECN y SIT pero no están en mayor riesgo de resultados adversos del desarrollo neurológico a los 18 a 22 meses de EC en comparación con los niños nacidos de mujeres sin DMID. Estudios adicionales para dilucidar los factores que contribuyen al mayor riesgo de ECN y SIT pueden mejorar la atención clínica de lactantes prematuros extremos nacidos de madres diabéticas con IAE.

Comentario

La diabetes durante el embarazo es una complicación frecuente, y en particular los casos con mal control glucémico o avanzados presentan mayor riesgo de parto prematuro espontáneo o indicado. En base a los resultados del presente estudio, los lactantes extremadamente prematuros nacidos de madres diabéticas con requerimiento de insulina previo al embarazo presentaron mayor riesgo de microcefalia, enterocolitis necrotizante y sepsis de inicio tardío en comparación con los niños de madres con uso de insulina durante el embarazo o sin diabetes. Se requieren nuevos estudios que evalúen estas condiciones y que garanticen un mejor seguimiento clínico de los hijos de madres con diabetes nacidos en condiciones extremas.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

 

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