Una puesta al día en profundidad | 27 JUN 16

Fisiopatología y tratamiento de la sepsis

Revisión y puesta al día sobre un problema que, a pesar de las mejoras en el pronóstico, continúa siendo grave y muchas veces letal
Autor/a: Gotts JE, Matthay MA Fuente: BMJ 2016; 353: i1585 Sepsis: pathophysiology and clinical management
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Resumen

La sepsis, la sepsis grave y el shock séptico representan respuestas inflamatorias sistémicas cada vez más intensas a la infección. La sepsis es frecuente en la población anciana y afecta mucho más a pacientes con cáncer e inmunodeficiencia.

En su forma más grave, la sepsis causa disfunción multiorgánica que puede producir un estado de enfermedad crónica grave caracterizada por disfunción inmunitaria y catabolismo. A pesar de las dudas que aún existen con respecto al tratamiento hemodinámico y del fracaso de varios tratamientos en estudios clínicos, los tratamientos que se están investigando se orientan hacia la disfunción orgánica e inmunitaria inducida por la sepsis. Los resultados terapéuticos han mejorado mucho, probablemente debido al diagnóstico precoz y la reanimación con líquidos, la administración rápida de antibióticos eficaces y otras mejoras de los cuidados de apoyo para los pacientes graves. Algunas de estas mejoras son la ventilación protectora de los pulmones, el mejor uso de los hemoderivados y las estrategias para disminuir las infecciones intrahospitalarias.


INTRODUCCIÓN

Aunque tiempo que se la conoce, la sepsis no se definió clínicamente hasta fines del siglo XX, principalmente debido a que los pacientes no sobrevivían lo suficiente como para ser estudiados o desarrollar secuelas de disfunción orgánica. A medida que la atención médica y los resultados terapéuticos mejoraron, se evidenció la necesidad de una terminología más precisa. A principios de la década de 1990, el American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care Medicine (SCCM) publicaron una declaración de consenso que definió el síndrome de repuesta inflamatoria sistémica (SRIS), la sepsis, la sepsis grave y el shock séptico, haciendo hincapié en un continuum de inflamación aguda y disfunción orgánica.

Con una revisión modesta en 2001, estas definiciones, si bien fueron cuestionadas, formaron la base de las investigaciones de los últimos 25 años. En febrero de 2016 la European Society of Intensive Care Medicine y la SCCM publicaron nuevas definiciones de consenso de la sepsis y los criterios clínicos relacionados con ésta. Los cambios más importantes fueron:

• Se eliminaron los términos SRIS y sepsis grave

• La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección

• La disfunción orgánica se redefinió en términos de un cambio en la puntuación basal SOFA (por las siglas del inglés de: evaluación secuencial de la insuficiencia orgánica)

• El shock séptico de redefinió como el subconjunto de sepsis en el que las alteraciones subyacentes circulatorias y celulares o metabólicas son lo suficientemente profundas como para aumentar considerablemente la mortalidad.

Los nuevos conocimientos sobre la sepsis aún no se tradujeron en tratamientos específicos. No obstante, la mortalidad descendió, aunque la gravedad y la incidencia de la sepsis aumentaron. En esta revisión dirigida a los especialistas en cuidados intensivos y campos relacionados, se repasan críticamente los últimos 35 años de estudios publicados sobre la temática.


EPIDEMIOLOGÍA

Durante los últimos 40 años la incidencia de sepsis grave aumentó considerablemente, en parte debido al aumento de la edad de la población. Las últimas estimaciones en los EEUU y Europa son de entre 0,4/1000 y 1/1000. Notablemente, la mortalidad hospitalaria de los pacientes con sepsis descendió del 28% al 18%.

DIFERENCIAS DEL HUÉSPED EN LA INCIDENCIA Y EL RESULTADO DE LA SEPSIS

Demografía

La incidencia de sepsis grave es menor en las mujeres. Las causas de esta diferencia no se conocen, pero pueden tener relación con el efecto de las hormonas sexuales sobre la inmunidad innata y adaptativa y sobre la respuesta cardiovascular a las señales de la citocina. La incidencia también es mayor en las personas de raza negra, incluso después de mejorar sus condiciones socioeconómicas y de salud, lo que sugiere que quizás también participan factores genéticos.

Los pacientes ancianos son más proclives a sufrir sepsis. Un estudio de los datos del alta de 500 hospitales de los EEUU informó que los pacientes de 65 o más años comprendían el 12% de la población, pero eran casi el 65% de los casos de sepsis (riesgo relativo 13,1). Estos pacientes ancianos eran dos veces más proclives a sufrir otras enfermedades concomitantes, pero un análisis multifactorial que ajustó para estos problemas además de la raza, el sexo, la fuente de infección y la gravedad de la enfermedad, halló que los pacientes con sepsis de 65 o más años tenían 2,3 veces más probabilidad de morir.

Un estudio más reciente, publicado en 2014, se centró en la mortalidad a más largo plazo en pacientes de 65 años o más tratados por sepsis grave a mediados de la década del 2000. Del 40% de los pacientes que sobrevivieron por menos 90 días, el 31% había muerto al año y el 43% a los dos años. La mayor mortalidad se asoció con cirrosis o cáncer metastásico concomitante. De modo que la edad avanzada es un fuerte factor de riesgo para la incidencia de sepsis y la mortalidad por sepsis y esto se explica en parte por la presencia de enfermedades concomitantes.

Inmunodepresión y cáncer

Las enfermedades que deprimen la inmunidad innata y adaptativa son factores de riesgo para la sepsis. Las enfermedades crónicas que deprimen el sistema inmunitario –entre ellas el VIH/SIDA, la cirrosis, la asplenia y las enfermedades  autoinmunes—son muy comunes en grandes estudios epidemiológicos de pacientes con sepsis. En un estudio de observación francés publicado en 2014, de pacientes ingresados a 11 UCI con sepsis grave o shock séptico se halló que el 31% eran inmunodeprimidos debido a SIDA, trasplante de órganos, neutropenia, cáncer, enfermedad inflamatoria y deficiencia inmunitaria primaria.

Los pacientes con cáncer a menudo son inmunodeprimidos, tanto por el cáncer como por el tratamiento. Un análisis de los códigos de la ICD-9 (clasificación internacional de enfermedades 9a revisión) de seis estados de los EEUU halló que los pacientes con cáncer tenían un riesgo relativo para sepsis grave de casi 4 (16,4/1000 casos/1000 población con cáncer), junto con mortalidad hospitalaria un 52% mayor y hospitalización tres veces más prolongada que la de pacientes sin cáncer. Los pacientes con cáncer hematológico tuvieron la peor evolución.

Un análisis retrospectivo de pacientes con cáncer ingresados con shock séptico a 41 UCI francesas entre 1997 y 2008 identificó la respiración asistida, la diálisis renal y la infección micótica como factores de riesgo independientes de mortalidad. Este estudio también informó sobre el gran descenso de la mortalidad en la UCI en pacientes con cáncer y shock séptico del 70% en 1997 al 53% en 2008 e hizo la importante observación de que los resultados eran mejores en centros con gran volumen de pacientes.

Variantes genéticas

Un estudio emblemático de más de 1000 personas que habían sido adoptadas entre las décadas de 1920-1940 en Dinamarca informó un notable aumento del riesgo de muerte por infección ante de los 50 años si uno de los padres biológicos había muerto por causa infecciosa. Aunque provienen de una era anterior al empleo generalizado de antibióticos (ATB), estos datos proporcionan fuerte evidencia de que la tendencia a morir por una infección abrumadora es en parte hereditaria.

Los estudios de asociación de todo el genoma en pacientes con sepsis fueron difíciles debido a los problemas con la definición de sepsis y la consiguiente heterogeneidad de estos pacientes.

Los polimorfismos en el receptor tipo toll (TLR4) y TLR1 se asociaron con aumento de la susceptibilidad al shock séptico por gérmenes gramnegativos, candidemia y aspergilosis invasivas. Un estudio de asociación de todo el genoma de 520 pacientes con shock séptico descendientes de europeos, de 27 UCI de América del norte y Australia identificó un polimorfismo de un solo nucleótido asociado con aumento de la mortalidad a 28 días y disfunción orgánica. Fue el alelo C de SVEP, que codifica una molécula de adhesión celular con múltiples dominios capaz de interactuar con el complemento, los factores de crecimiento, las integrinas y las citocinas.

Factores de riesgo modificables

En análisis epidemiológicos se mostró que el consumo de alcohol aumenta el riesgo de sepsis y la insuficiencia orgánica y la mortalidad relacionadas. La evidencia que vincula el tabaco con la sepsis es menos fuerte. El tabaquismo aumenta el riesgo de enfermedad neumocócica invasiva y el riesgo de shock séptico y mortalidad a 28 días en la neumonía neumocócica. El tabaquismo también parece predisponer a los pacientes a las infecciones posoperatorias. La vacunación disminuye el riesgo de sepsis causada por gérmenes específicos, entre ellos el Haemophilus influenzae.


CAUSAS

No infecciosas

Varios trastornos inflamatorios estériles pueden progresar a shock e insuficiencia multiorgánica, como la pancreatitis, la isquemia tisular, la lesión tisular traumática y quirúrgica, las quemaduras, la tromboembolia, la vasculitis, las reacciones a fármacos y los procesos autoinmunes y neoplásicos, como el linfoma y la linfohistiocitosis hemofagocítica.

Infecciosas

El estudio Extended Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC II) reunió extensos datos demográficos, fisiológicos, bacteriológicos, terapéuticos y de resultados de más de 14000 pacientes adultos en más de 1265 UCI de 75 países en un solo día en mayo de 2007 y proporciona la mejor evidencia reciente de las causas infecciosas de la sepsis. De los 7000 pacientes clasificados como infectados, el sitio de la infección fue con mayor frecuencia el pulmón (64%), seguido por el abdomen (20%), la sangre (15%) y el riñón o el aparato genitourinario (14%).

Del 70% de los pacientes infectados con cultivos positivos, el 47% fueron gérmenes grampositivos (el Staphylococcus aureus fue responsable del 20%), el 62% fueron gramnegativos (20% Pseudomonas spp y 16% Escherichia coli ) y el 19% micóticos. Los datos sobre la prevalencia están muy limitados por la capacidad para cultivar e identificar los microrganismos con las técnicas habituales.

De los 14000 pacientes, 99 sufrían infecciones por cándida y estos pacientes tuvieron mortalidad mucho mayor en la UCI que los pacientes con bacteriemia.


PATOGENIA

Nivel orgánico y tisular

A media que la sepsis progresa de infección local a inflamación sistémica leve y a shock séptico, el sistema cardiovascular sufre importantes perturbaciones. Con el empleo difundido de catéteres arteriales en la década de 1980, fue evidente que tras el restablecimiento de la volemia la mayoría de los pacientes con sepsis tiene un gasto cardíaco normal o aumentado con baja resistencia vascular sistémica. El aumento del lactato en estos pacientes es pronóstico de mortalidad.

El endotelio cubre una superficie de casi 1000 m2 y regula el tono vasomotor, el movimiento de las células y los nutrientes dentro y fuera de los tejidos, el sistema de la coagulación y el equilibrio de señales inflamatorias y antinflamatorias. En la sepsis se producen profundas alteraciones del endotelio, entre ellas el aumento de la adhesión leucocitaria, el cambio a un estado procoagulante, la vasodilatación y la pérdida de la función de barrera, que lleva al edema tisular extendido.

Entre las alteraciones microcirculatorias se incluye la disminución de la respuesta disminuida a la estimulación local, así como la obstrucción de la luz de los pequeños vasos por microtrombos y tapones de glóbulos blancos y rojos. La expresión generalizada del factor tisular, el depósito de fibrina y la alteración de los mecanismos anticoagulantes pueden producir coagulación intravascular diseminada (CID).

Los cambios endoteliales en la sepsis grave se asocian con alteración de la función de barrera en otros órganos. Los capilares pulmonares más permeables producen la acumulación de líquido de edema rico en proteínas en los espacios intersticiales pulmonares y en presencia de disfunción de la barrera epitelial alveolar inducida por la sepsis, el líquido del edema intersticial invade los alveolos. Estos cambios producen el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).

La ruptura de las barreras endotelial y epitelial se extiende más allá del pulmón y es un mecanismo clave de la disfunción orgánica generalizada letal. El epitelio intestinal se torna más permeable y esto inicia un círculo vicioso de translocación bacteriana, lesión intestinal debida a los contenidos de la luz, incluidas las enzimas pancreáticas activadas (autodigestión) e inflamación sistémica que empeora y puede perpetuar la disfunción orgánica múltiple. En el hígado, la sepsis dificulta la depuración plasmática de bilirrubina por el hepatocito y muchas otras funciones hepáticas esenciales.

La lesión renal aguda (LRA) es frecuente en la sepsis grave y aumenta considerablemente el riesgo de muerte. La LRA séptica parece afectar mecanismos complejos y sutiles de disfunción microvascular y tubular mediados por la citocina y por la inmunidad.

El sistema nervioso participa activamente en el desarrollo inicial de la sepsis, especialmente cumpliendo una función antinflamatoria. Los quimioreceptores de los cuerpos carotídeos, los aferentes vagales y las zonas cerebrales con una barrera constitutivamente permeable responden a las citocinas locales y sistémicas, enviando señales a los núcleos del tronco encefálico, que a su vez envían eferentes vagales colinérgicos que inhiben la producción de citocina inflamatoria por las células inmunitarias innatas en el bazo, el intestino y otros sitios.

La encefalopatía es un hallazgo temprano y frecuente en la sepsis grave y puede ir desde una alteración leve de la concentración hasta el coma profundo. La infección puede causar encefalopatía como resultado directo de la infección del sistema nervioso, pero con más frecuencia inicia una serie de episodios estériles que perturban la función neurológica.

La disfunción endotelial sistémica altera la barrera hematoencefálica y permite que las citocinas inflamatorias penetren en el cerebro y causen edema perivascular, estrés oxidativo, leucoencefalopatía y alteraciones diseminadas de los neurotransmisores. La disfunción hepática y renal concomitante aumenta la entrada de toxinas al SNC. Además, la coagulopatía y la alteración de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral pueden producir zonas de isquemia y hemorragia.

Por último, el estado proinflamatorio inicial en la sepsis grave a menudo genera un estado prolongado de disfunción del sistema inmunitario.

Múltiples virus (citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, herpes simple y herpesvirus humano 6) con frecuencia se reactivan durante el curso de la enfermedad. La linfopenia que aparece cuatro días después del diagnóstico de sepsis se asocia con infección bacteriana secundaria y es pronóstica de mortalidad a 28 días y a un año. En la sepsis prolongada puede haber una tendencia microbiológica hacia la infección ulterior con microrganismos menos virulentos. La disfunción orgánica séptica cm frecuencia perpetúa la enfermedad grave autoreforzándose a través de varias vías:

• El SDRA a menudo exige respiración asistida, que puede lesionar más aún los pulmones y aumentar la inflamación sistémica.

• Los sedantes necesarios para llevar a cabo la ventilación con presión positiva pueden empeorar la encefalopatía séptica y la confusión y generar reducción de la movilidad, empeoramiento del catabolismo e intensa debilidad neuromuscular

• La disfunción de la barrera intestinal causa la translocación de microrganismos patógenos y la alteración del estado nutricional

• La disfunción del sistema inmunitario deja al huésped- que suele estar tratado con ATB de amplio espectro y tiene puertas de entrada para las infecciones intrahospitalarias (tubo endotraqueal, catéteres intravascular, vesical)-muy susceptible a nuevas infecciones con bacterias resistentes y microrganismos oportunistas.

Nivel celular y molecular

Las cascadas moleculares desatadas por la infección grave son complejas, dinámicas y parcialmente dependientes de los factores de virulencia propios del germen invasor.

Se resumen algunas vías y temas claves

Un estudio que administró factor α de necrosis tumoral (TNF-α) recombinante a ratones les causó efectos muy parecidos a las secuelas de la administración de altas dosis de endotoxina y demostró así que una sola citocina derivada de macrófagos inflamatorios puede producir el cuadro clínico de shock séptico. Los mismos investigadores informaron que la infusión de fragmentos de anticuerpos bloqueantes del TNF-α dos horas antes de la inyección intravenosa de E coli en monos anestesiados previno el shock y la disfunción orgánica. Este efecto terapéutico se perdía si el anticuerpo se infundía más tarde que dos horas antes de la infusión de la bacteria, probablemente por el aumento y la disminución rápidos delas señales de TNF-α. Este dato explica en parte el fracaso de los agentes anti-TNF-α en el tratamiento de una población heterogénea de pacientes con sepsis en la UCI.

Señales inflamatorias

El sistema inmunitario innato, compuesto por macrófagos, monocitos, granulocitos, linfocitos citocinas naturales y células dendríticas, detecta patrones moleculares asociados con microrganismos (PAMPs , por las siglas del inglés), componentes de patógenos bacteriales, micóticos y virales y patrones moleculares asociados con lesiones (DAMPS, por las siglas del inglés), asociados con moléculas liberadas por las células huésped dañadas, entre ellos el ATP, el ADN mitocondrial y otros. Los DAMPs y los PAMPs activan las células inmunitarias innatas y algunas células epiteliales a través de receptores de reconocimiento de patrones en la superficie celular o en el citosol, iniciando la transcripción de los interferones tipo 1 y las citocinas proinflamatorias, como el TNF-8, las interleucinas (IL)-1 e IL-6.

Algunos de estos receptores de reconocimiento de patrones se pueden unir en complejos moleculares llamados inflamasomas, que son importantes en la maduración y secreción de las potentes citocinas IL-1 β e IL-18 y pueden desencadenar la muerte celular programada inflamatoria. Las citocinas proinflamatorias a su vez:

• Aumentan el número, la duración de la vida y el estado de activación de las células inmunitarias innatas

• Aumentan la expresión de las moléculas de adhesión y de las quimiocinas por las células endoteliales

• Inducen muchas proteínas hepáticas de fase aguda, como el complemento y el fibrinógeno

• Causan que los neutrófilos liberen trampas extracelulares (TEN), acumulaciones  procoagulantes tipo red de ADN y proteínas y enzimas antimicrobiales que forman un andamio para la activación de las plaquetas

• Causan la liberación de micropartículas que contienen lípidos y proteínas inflamatorias, prooxidantes y procoagulantes, incluidos el factor tisular, la angiopoyetina y multímeros del factor de von Willebrand

• Aumentan la expresión del factor tisular por los monocitos sanguíneos. Junto con la liberación de TEN y micropartículas ya mencionada, la expresión del factor tisular intravascular produce “inmunotrombosis,” por la que los microbios quedan atrapados dentro de trombos que a su vez atraen y activan a los leucocitos.

Vías de daño iniciales

La respuesta de las citocinas inflamatorias logra el rápido control de infecciones menores y limitadas. Cuando la respuesta supera un cierto umbral se produce lesión sistémica:

• Las especies reactivas del oxígeno (ERO), como el radical hidroxilo y el óxido nítrico, pueden dañar las proteínas y los lípidos celulares y el ADN y alterar la función mitocondrial

• La activación del complemento aumenta más aún la generación de ERO, la liberación de enzimas de los granulocitos, la permeabilidad endotelial y la expresión del factor tisular y puede causar la muerte de las células de la médula suprarrenal.

• La inmunotrombosis diseminada puede producir CID, con alteración de la función microvascular y lesión orgánica, junto con mayor activación de las vías inflamatorias.

De esta manera, a nivel molecular y tisular, la sepsis se caracteriza por autoreforzar los procesos fisiopatológicos.

Disfunción metabólica

Las proteínas y el ADN mitocondrial se dañan por las altas cifras de ERO, y los pacientes con sepsis tienen mitocondrias dañadas y disfuncionales. Debido a los efectos tóxicos de los antibióticos sobre las mitocondrias, las cifras de ATP caen y para prevenir un descenso letal del ATP las células pueden entrar en un estado similar a la hibernación. Se produce la reducción generalizada del gasto de energía a nivel celular, que probablemente empeora la disfunción orgánica, ya que muchas células viables disminuyen la ejecución de sus funciones especializadas. Esto produce o empeora la lesión renal aguda, la depresión miocárdica, la disfunción hepática, la encefalopatía, la lesión pulmonar aguda y la disminución de las funciones de barrera y transporte del sistema digestivo.

El catabolismo es otra característica de la sepsis grave. Un estudio prospectivo de 63 pacientes graves en Inglaterra documentó la pérdida rápida y considerable de la masa muscular, especialmente en pacientes con insuficiencia multiorgánica. El dolor, los corticoides, la inmovilidad y las citocinas inflamatorias contribuyen a la rápida degradación del tejido muscular, que libera aminoácidos para la gluconeogénesis para alimentar la proliferación de las células inmunitarias innatas, dependiente de la glucosa.

 

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