Evaluación, diagnóstico y manejo de la distrofia muscular congénita

Introducción

Este documento resume la extensa información proporcionada en la guía completa, disponible como suplemento de datos en el sitio Web de Neurology®. La revisión sistemática y las recomendaciones prácticas se desarrollaron de acuerdo con los procesos descriptos en los manuales de procesos de desarrollo de guías de la Academia Americana de Neurología de 2004 y 2011. La principal audiencia para esta guía son los clínicos dedicados al cuidado de pacientes con distrofias musculares congénitas (DMC).

Las DMCs son un grupo de distrofias musculares (DMs) raras que tradicionalmente se definen por el inicio de los síntomas al nacimiento. Las DMCs se distinguen de las miopatías congénitas, que se caracterizan por diferentes características patológicas y etiologías genéticas. Los datos epidemiológicos son escasos. Se ha reportado una prevalencia de 6,8 x10-6 en 1993 en el noreste de Italia y de 2,5 x 10-5 entre niños ≤ 16 años de edad en el oeste de Suecia, datos que sugieren que al menos en las poblaciones europeas, es probable que la prevalencia esté en el rango de 1 en 100.000 personas.

Debido en parte a los avances genéticos recientes, actualmente se reconoce un espectro fenotípico más amplio para la DMC, y la edad exacta de inicio de los síntomas puede ser difícil de definir en algunos casos, especialmente para las variantes más leves. Por lo tanto, la DM con inicio en los primeros 2 años de vida, en especial durante la infancia (el primer año de vida), es ahora comúnmente considerada como DMC. Una pregunta nosológica persistente es si una enfermedad de inicio tardío que es alélica a una DMC debe ser clasificada como DMC o como una enfermedad diferente.

En general se reconocen tres categorías principales de DMC, cada una de los cuales tiene características fenotípicas distintas, bien descriptas:

(1) colagenopatías (también conocidas como miopatías relacionadas con el colágeno VI), incluyendo la DMC de Ullrich y la miopatía de Bethlem;

(2) merosinopatías (también conocidas como DMCs deficientes en merosina [DMCDM], DMCs relacionadas con la laminina α2 [LAMA2] y DMC1A); y
 
(3) distroglicanopatías (también conocidas como DMs relacionadas con α-distroglicano), que incluyen la DMC de Fukuyama, la enfermedad muscular-ocular-cerebral y el síndrome de Walker-Warburg.

Otras DMC raras no encajan en ninguna de las categorías clásicas. Más recientemente, varios otros genes han sido asociados con DMC, incluyendo GTDC2, TMEM5, B3GALNT2, SGK196, B3GNT1, GMPPB, y DAG1.
Mientras que las características genéticas, fisiopatológicas y patológicas de las DMCs han sido mejor comprendidas en las últimas décadas, el diagnóstico óptimo y los enfoques terapéuticos siguen sin estar claros. Sin embargo, un conjunto de algoritmos de reciente publicación ayudarán con el proceso diagnóstico para los pacientes con sospecha de DMC.

Análisis de la evidencia:

Para fundamentar las recomendaciones para el diagnóstico, el manejo y el tratamiento de la DMC, los autores realizaron revisiones sistemáticas para responder a las preguntas que se presentan a continuación.

Para los niños con sospecha de DMC, ¿con qué precisión (a) la ubicación geográfica y el origen étnico, (b) las características clínicas, (c) los hallazgos de imagen cerebral, (d) los hallazgos de imagen muscular, y (e) los resultados de la biopsia muscular predicen el diagnóstico específico por subtipo?

Ubicación geográfica y origen étnico

Un estudio Clase I, 4 estudios Clase II, y 1 estudio Clase III demostraron que en los niños con sospecha de DMC, mutaciones fundadoras llevaban a grupos de ciertas mutaciones en la población Japonesa (DMC de Fukuyama), Coreana (DMC de Fukuyama), Judía Ashkenazi (síndrome de Walker-Warburg), y Turca (haplotipo A200P en el gen POMT1). Probablemente existan otras mutaciones fundadoras. Por lo tanto, el antecedente geográfico y étnico de los niños con sospecha de DMC puede ayudar a predecir el subtipo específico cuando se dispone de información para la población de interés.

Características clínicas

La hipotonía y la debilidad muscular esquelética progresiva son las manifestaciones clínicas cardinales de las DMCs. Los niveles séricos de creatina kinasa (CK) están típicamente, pero no invariablemente, elevados. Un estudio Clase II y 1 estudio Clase III demostraron que la hiperlaxitud articular distal, la hipotonía congénita y las contracturas articulares son características clínicas asociadas a colagenopatías. Un estudio Clase II mostró que los hallazgos clínicos clásicos de debilidad congénita, niveles de CK sérica elevados, y alteraciones de la sustancia blanca en la RMN cerebral predicen el subtipo de  merosinopatía.

Un estudio Clase II y 3 estudios Clase III proporcionaron evidencia de que los patrones clásicos de debilidad muscular, alteraciones oculares estructurales, y anormalidades cerebrales corticales (esto último a menudo asociado con defectos migracionales) característicos de las distroglicanopatías son generalmente predictivos de mutaciones en genes conocidos para dichos síndromes. Un estudio Clase III halló que la DMC-L (DMC asociada a LMNA) está fuertemente asociada con debilidad del extensor del cuello. Por lo tanto, en niños con sospecha de DMC, las características clínicas pueden predecir diagnósticos específicos por subtipo y pueden en algunos casos predecir los genes causantes.

Hallazgos en la imagen cerebral

Dos estudios Clase II y 1 estudio Clase III demostraron que los hallazgos anormales en los estudios de imágenes cerebrales pueden predecir en algunos casos el diagnóstico-subtipo específico, especialmente en las merosinopatías (anormalidades de la materia blanca) y en algunas distroglicanopatías (polimicrogiria, lesiones de la sustancia blanca, hipoplasia pontina, y quistes subcorticales cerebelosos).

Imágenes musculares

Tres artículos Clase I y 1 artículo Clase II proporcionaron evidencia de que las imágenes del músculo esquelético en niños con sospecha de DMC utilizando  resonancia magnética, ecografía y TC a menudo demuestran anomalías de señalización que sugieren diagnósticos específicos de subtipo. Esto ha sido más ampliamente documentado en subtipos de DMC asociados con rigidez de la columna vertebral, tales como colagenopatías y miopatía relacionada a SEPN1.

Resultados de la biopsia muscular

Las DMCs comparten hallazgos característicos de la biopsia muscular con otras DMs, incluyendo necrosis, regeneración de las fibras, variabilidad del tamaño de la fibra, y aumento del tejido conectivo perimisial y endomisial. Tres artículos Clase II y 3 artículos Clase III demostraron que la inmunohistoquímica puede identificar la presencia de una merosinopatía (LAMA2) o una distroglicanopatía. La evidencia es insuficiente para determinar la capacidad de las biopsias musculares para identificar colagenopatías.

¿Con qué frecuencia las pruebas genéticas confirman un diagnóstico de DMC?

Las DMCs suelen ser autosómicas recesivas, pero se han hallado algunos casos que siguen patrones autosómicos dominantes, por herencia directa, mutaciones espontáneas, o mosaicismo. Se han descubierto los orígenes genéticos de muchos casos de DMC. Sin embargo, muchos individuos afectados permanecen sin diagnóstico genético, un indicador de que los genes de nuevas enfermedades aún no han sido identificados. Las pruebas genéticas clínicas están disponibles para prácticamente todos los genes que se sabe están asociados con DMC.

La revisión sistemática de los autores identificó 2 estudios Clase III que hallaron que la tasa de detección de mutaciones para las DMCs en general varía entre el 20% y el 46%.En niños con colagenopatías (DMC de Ullrich o Miopatía de Bethlem), 1 estudio Clase II, 5 estudios Clase III grandes, y 7 estudios Clase III pequeños indican que las pruebas genéticas de COL6A1, COL6A2, y COL6A3 posiblemente tengan una alta probabilidad de detectar mutaciones causales.

Dos grandes estudios Clase III proveyeron evidencia de que en los niños con deficiencia completa de merosina en la  biopsia muscular, las pruebas genéticas de LAMA2 tienen una alta probabilidad de detectar mutaciones causales. Dos estudios Clase III más pequeños demostraron que en los niños con deficiencia parcial de merosina, la detección de la mutación en LAMA2 es menos consistente. La evidencia proporcionada por un estudio diagnóstico Clase II/cribado Clase III y por un estudio Clase III indica que las pruebas genéticas prenatales son muy precisas.

Siete estudios Clase III demostraron que las pruebas genéticas pueden detectar mutaciones causales en el 30% al 66% de los niños con distroglicanopatías. En la DMC de Fukuyama, las mutaciones en FKTN se detectan en casi el 100% de los pacientes (1 estudio diagnóstico Clase I/ cribado Clase III y 3 estudios de cribado Clase III).

En la enfermedad muscular-ocular-cerebral, las mutaciones en POMGnT1 pueden ser detectadas en el 100% de los pacientes (2 estudios Clase III). En el síndrome de Walker-Warburg, sólo el 40% de los pacientes presenta mutaciones en los genes conocidos (1 gran estudio Clase III y 2 estudios Clase III más pequeños).

¿Con qué frecuencia los pacientes con DMC experimentan complicaciones cognitivas, respiratorias, o cardiacas?

Numerosos informes resaltan un amplio espectro de complicaciones en niños y adultos jóvenes con DMC.
Complicaciones funcionales del SNC. Un estudio Clase II halló que el 58% de los pacientes con DMC tenía deterioro cognitivo. Un artículo Clase III reportó una alta incidencia de convulsiones en una cohorte de niños japoneses con DMC de Fukuyama. Otro artículo Clase III reportó que 2 niñas con distroglicanopatía tenían epilepsia asociada con hallazgos inusuales en el EEG.

Complicaciones respiratorias

Un estudio Clase III halló una tasa global de complicaciones respiratorias del 12% en la DMC. Otro estudio Clase III encontró que la capacidad vital forzada era <80% del valor predictivo en todos los pacientes con DMC de Ullrich a la edad de 6 años. Un estudio Clase III examinó el uso de la polisomnografía en 2 pacientes con DMC y 2 pacientes con síndrome de espina rígida y halló que todos los sujetos experimentaron hipoventilación nocturna e hipoxemia.

Complicaciones cardíacas

Un estudio Clase III observó una tasa global de complicaciones cardíacas del 6% en la DMC. Tres estudios Clase III evaluando mediciones ecocardiográficas estimaron que 8% a 30% de los pacientes con DMC merosina-positiva tenían función cardíaca deprimida. Dificultades de alimentación. En un estudio Clase III, las familias de 14 niños con merosinopatía informaron que sus hijos tenían dificultades de alimentación.

¿Existen tratamientos eficaces para las complicaciones de la DMC, incluyendo la escoliosis y las deficiencias nutricionales?

Esta revisión sistemática identificó 1 estudio Clase III sobre fusión espinal que demostró la corrección y prevención de la progresión de la escoliosis y la oblicuidad pélvica a lo largo de 2 años, resultando en un equilibrio mejorado o estable y en una mejor postura sentada. El impacto en el estado respiratorio y en otras complicaciones fue poco claro.

Recomendaciones prácticas

Dada la falta de literatura relacionada directamente con algunas de las cuestiones clínicas de la DMC, algunas de las siguientes recomendaciones se basan en parte en la evidencia de otros trastornos neuromusculares de la infancia.

Recomendaciones generales

Los pacientes con DMC pueden desarrollar varias combinaciones de manifestaciones cardiovasculares, gastrointestinales/nutricionales, neurológicas, oftalmológicas, ortopédicas, y pulmonares. Se recomienda la participación de un equipo multidisciplinario en el cuidado de pacientes con condiciones neuromusculares complejas como la esclerosis lateral amiotrófica.

Especialistas en patología neuromuscular, en particular neurólogos y fisiatras pediátricos con formación en la subespecialidad, son miembros claves de tales equipos, al igual que los médicos de otras especialidades (por ejemplo, cardiología, gastroenterología, neurología, oftalmología, cirugía ortopédica, neumología) y profesionales de la salud con experiencia relevante (por ejemplo, dietistas, consejeros genéticos, enfermeras, terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas y fonoaudiólogos).

Recomendaciones

1. Los médicos que atienden a los niños con DMC deben consultar a un especialista en patología neuromuscular pediátrica para el diagnóstico y tratamiento (nivel B).

2. Los especialistas en patología neuromuscular pediátrica deben coordinar la atención multidisciplinaria de pacientes con DMC cuando dichos recursos son accesibles a las familias interesadas (nivel B).

3. Cuando los consejeros genéticos están disponibles para ayudar a las familias a entender los resultados de las pruebas genéticas y tomar decisiones de planificación familiar, los médicos tratantes de pacientes con DMC pueden ayudar a las familias a acceder a tales recursos (nivel B).

Uso de las características clínicas, la resonancia magnética y la biopsia muscular en el diagnóstico. Los pacientes con algunos de los subtipos clásicos de DMC, incluyendo colagenopatías y distroglicanopatías, tienen características fenotípicas distintas que pueden ayudar a enfocar el proceso de diagnóstico.

Recomendación

1. Los médicos deben utilizar características clínicas relevantes tales como el origen étnico y la ubicación geográfica, los patrones de debilidad y las contracturas, la presencia o ausencia de afectación del SNC, el momento y la gravedad de la afectación de otros órganos, y los niveles séricos de CK para orientar el diagnóstico en colagenopatías y en distroglicanopatías (nivel B).

La interpretación de los resultados de la biopsia muscular, especialmente en los niños, depende en gran medida de la técnica y la experiencia del patólogo o el especialista en patología neuromuscular que interpreta los estudios. La interpretación apropiada de estos estudios requiere el conocimiento del contexto clínico, así como la disponibilidad de tecnologías avanzadas con capacidad de prueba. El conocimiento obtenido de una biopsia muscular puede ayudar a las familias y a los profesionales a comprender mejor el proceso de la enfermedad que afecta a pacientes específicos.

Recomendaciones

1. Los médicos podrían ordenar biopsias musculares que incluyan la tinción inmunohistoquímica para proteínas relevantes en casos de DMC para los que el diagnóstico-subtipo específico no es evidente después de los estudios de diagnóstico iniciales, si se determina que el riesgo asociado con la anestesia general es aceptable (Nivel C).