Un ensayo piloto controlado y randomizado | 09 MAR 15

Tratamiento con antibióticos vs. cirugía para apendicitis aguda no perforada en niños

En este ensayo piloto, comparando el tratamiento no quirúrgico con antibióticos y la cirugía, para la apendicitis aguda no perforada en los niños, los autores han mostrado que el tratamiento no quirúrgico es factible y seguro.
Autor/a: Svensson JF, Patkova B, Almstrom M, Naji H, Hall NJ, Eaton S, Pierro A, Wester T Ann Surg 2015; 261(1): 67-71
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Bibliografía
Desarrollo

Introducción

La apendicitis aguda es la enfermedad más común que requiere tratamiento quirúrgico de emergencia en los niños. Tradicionalmente, el tratamiento estándar de la apendicitis aguda ha sido la apendicectomía. No obstante, hay un interés creciente en el tratamiento no operatorio, con antibióticos, de la apendicitis aguda no perforada.

Se han efectuado varios ensayos randomizados y controlados (ERC) en adultos y los mismos han sido también sometidos a meta-análisis. Los datos sugieren que el tratamiento antibiótico puede ser una modalidad terapéutica efectiva para los adultos con apendicitis aguda no perforada, y que aproximadamente el 75% de los pacientes puede no necesitar para nada una apendicectomía, ya sea durante la enfermedad inicial o durante el primer año de seguimiento alejado [1]. Sin embargo, una reciente revisión Cochrane concluyó que eran necesarios ERC adicionales, bien diseñados [2].

En los niños, aunque han existido varios estudios del tratamiento conservador inicial en la apendicitis perforada [1,3,4], los datos sobre el tratamiento conservador de la apendicitis aguda no perforada son escasos. El único estudio comparativo publicado fue retrospectivo y tenía criterios no claros de diagnóstico y tratamiento [5]. Para señalar: no ha habido ningún ERC investigando el tratamiento no quirúrgico de la apendicitis aguda no perforada en los niños.

Como un preludio de un ERC grande, investigando la eficacia del tratamiento no quirúrgico de la apendicitis en los niños, los autores diseñaron un ERC piloto, para informar su estudio planificado futuro. Los objetivos de este estudio piloto fueron:

(1) evaluar la factibilidad de reclutar niños con apendicitis aguda para un ERC comparando el tratamiento no quirúrgico con la apendicectomía.

(2) evaluar la seguridad del tratamiento no quirúrgico con antibióticos en la apendicitis aguda no perforada en los niños.

(3) generar datos piloto para informar sobre la eficacia del futuro estudio planificado.


Métodos

Diseño del ensayo

Este fue un ensayo piloto comparando el tratamiento no quirúrgico (antibióticos) y la cirugía, para la apendicitis aguda no perforada en niños. El diagnóstico fue hecho mediante la combinación de hallazgos clínicos e imágenes. Todos los niños fueron sometidos a ecografía abdominal, y se realizó una tomografía computada (TC) cuando no existía certeza diagnóstica. La edad, sexo, duración de los síntomas, temperatura corporal, proteína C reactiva (PCR), recuento de glóbulos blancos (RGB) y concentración de neutrófilos, fueron registrados en la admisión.

Participantes
Todos los niños entre 5 y 15 años de edad, con un diagnóstico clínico de apendicitis aguda, que antes del ensayo hubieran sido sujeto de una apendicectomía, incluyendo a aquellos con un apendicolito, fueron elegibles. Los criterios de exclusión fueron:

(1) sospecha de apendicitis perforada sobre la base de una peritonitis generalizada;
(2) masa apendicular, diagnosticada mediante examen clínico y/o imágenes; y
(3) tratamiento no quirúrgico previo de una apendicitis aguda.

Escenario del estudio

El estudio fue efectuado en el Astrid Lindgren Children´s Hospital, Karolinska University Hospital, Estocolmo, Suecia. Es el único hospital con servicio quirúrgico pediátrico dentro del área más grande de Estocolmo, y sirve a una población de aproximadamente 2,5 millones de habitantes.

Intervenciones
El enrolamiento en este estudio se produjo después de que el cirujano pediátrico había hecho el diagnóstico de apendicitis aguda, que los pacientes y familiares hubieran recibido información oral y escrita en relación con el ensayo, y que hubieran brindado su consentimiento informado por escrito para participar en él. Los niños con apendicitis aguda no perforada fueron ubicados al azar, ya sea para apendicitis o para tratamiento no quirúrgico con antibióticos.

Todos los pacientes destinados a cirugía recibieron profilaxis antibiótica preoperatoria con 20 mg/kg de metronidazol. El tratamiento antibiótico ulterior en ese grupo dependió de la severidad de la apendicitis, de acuerdo con la práctica institucional. Los casos de apendicitis simple o flegmonosa no recibieron antibióticos adicionales, aquellos con apendicitis gangrenosa recibieron trimetoprima-sulfametoxazol/metronidazol endovenosos durante 24 horas, y aquellos con apendicitis perforada recibieron trimetoprima-sulfametoxazol/metronidazol endovenosos durante al menos 3 días, dependiendo del curso clínico.

La modalidad de la cirugía (abierta o laparoscópica) no fue estipulada en el protocolo del ensayo.
A los niños destinados al tratamiento antibiótico se les suministró meropenem intravenoso (10 mg/kg x 3 por 24 horas) y metronidazol (20 mg/kg x 1 por 24 horas) por al menos 48 horas. Una vez que el niño estaba clínicamente mejor y toleraba la ingesta oral, se cambió el tratamiento a ciprofloxacina oral (20 mg/kg x 2 por 24 horas) y metronidazol (20 mg/kg x 1 por 24 horas) por otros 8 días.

El protocolo estipulaba que los niños debían permanecer con nada por boca durante las primeras 24 horas, pero – en la práctica – se encontró que eso era difícil de cumplir, cuando los niños estaban clínicamente bien y frecuentemente demandaban beber y comer más tempranamente. Los criterios para el egreso fueron establecidos a priori y aplicados a ambos grupos de la misma manera. Fueron los siguientes: afebril por 24 horas, con o sin antibióticos orales, adecuado alivio de dolor con analgesia oral, tolerancia a una dieta liviana y movilización.


Resultados

El resultado primario fue la proporción de niños, en cada grupo, alcanzando “resolución de los síntomas sin complicaciones significativas”. Se eligió ese resultado porque era aplicable a ambas ramas de tratamiento, y también porque constituye un objetivo pragmático para un paciente que ingresa al hospital con apendicitis. Las complicaciones significativas fueron definidas como duración de la estadía mayor de 7 días, formación de absceso, necesidad de cirugía dentro de las 48 horas en el grupo antibiótico, recidiva de la apendicitis dentro de los 3 meses y apendicectomía negativa. Los resultados secundarios mensurados fueron: tiempo desde la randomización hasta el egreso, complicaciones (infección de la herida, dehiscencia, diarrea, etc.) y apendicitis recidivada dentro de 1 año después de la randomización.

Para monitorear a los niños reclutados dentro del estudio y para permitir la recolección de un conjunto completo de datos, todos los pacientes fueron vistos en la clínica ambulatoria a las 4 a 6 semanas después del egreso, con visitas adicionales de seguimiento a los 3 y 12 meses después de la randomización. Dado que los autores tuvieron dificultades para que los pacientes retornaran a la clínica ambulatoria al año después de la randomización, aceptaron entrevistas telefónicas con uno de los padres, al año de seguimiento alejado.

El propósito específico de ese seguimiento a 1 año, fue identificar episodios de apendicitis recurrente y a todo niño que hubiera sido sometido a apendicectomía, debido a síntomas recidivados o requerimiento de los padres, en otro centro asistencial. Los autores no creen que la revisión por teléfono, en oposición a en persona, resulte en un desvío significativo para ese resultado en particular. En consecuencia, se obtuvieron resultados a 1 año, en todos los pacientes enrolados en el ensayo.

El costo total del tratamiento fue calculado de una manera pragmática, dado que los métodos de reembolso difieren entre los diferentes países y sistemas. El costo total por participante fue calculado como un arancel por día de atención hospitalaria, un arancel por el uso de la sala de operaciones, y el costo de un tratamiento con antibióticos intravenosos y orales para el grupo de tratamiento no quirúrgico. Se presentan los costos totales, que incluyen el costo por la estadía hospitalaria inicial, para ambos grupos de tratamiento, y el costo por cualquier admisión adicional.

Tamaño de la muestra
Como éste fue un ensayo piloto, no se efectuó un cálculo del poder estadístico. Sobre la base de la carga de trabajo anual de aproximadamente 400 casos y un reclutamiento estimado de un tercio de casos elegibles, se apuntó a enrolar 50 pacientes dentro de un período de 6 meses.

Randomización
La asignación a los grupos (relación 1:1) se realizó al momento del enrolamiento en el estudio, utilizando el siguiente criterio: edad (5-10 años u 11-15 años), sexo (masculino o femenino) y duración de los síntomas (< 48 hs o ≥ 48 horas). Todos los factores fueron ponderados de la misma manera. La randomización fue efectuada usando un programa de computación (Simin v 6.0, Institute of Child Health, Londres), que permitió un completo ocultamiento de la secuencia de randomización.

Ocultamiento
Dado que fue un ensayo piloto comparando la cirugía con el tratamiento no quirúrgico con antibióticos, no fue posible o ético considerar el ocultamiento a los pacientes, padres o cirujanos.

Métodos estadísticos
Los datos son presentados como una proporción de participante o mediana (rango). Los datos fueron comparados utilizando la prueba U de Mann-Whitney o la prueba exacta de Fisher, según lo apropiado, utilizando el programa IBM SPSS Statistics, versión 22, Este ensayo es reportado de acuerdo con la declaración de CONSORT [6,7].
Aprobación ética: este estudio fue aprobado por el Regional Ethics Review Board (referencia N° 2011/1234-31/4).


Resultados

El ensayo se abrió el 7 de febrero de 2012 y el último participante fue enrolado el 17 de octubre del mismo año. El seguimiento alejado de la cohorte durante un año se completó el 25 de octubre de 2013. Durante el período del ensayo, 225 niños con diagnóstico de apendicitis aguda, que antes del mismo hubieran sido sometidos a una apendicectomía, fueron vistos en la institución en donde se desempeñan los autores. Un total de 174 niños fue enrolado en el ensayo.

Además del criterio de exclusión definido y del no acuerdo de los padres, 2 niños fueron excluidos sobre la base de los hallazgos de la TC, uno con sospecha de tumor carcinoide del apéndice y otro en el que fue imposible diferenciar entre apendicitis y diverticulitis de Meckel. Globalmente, 52 de 129 niños (40%), a cuyos padres se les preguntó si consentirían que su hijo participara en el ensayo, estuvieron de acuerdo.

Después de acordar la participación, hubo una falla en el programa computarizado de randomización que afectó a 1 caso (el niño no fue incluido en el estudio) y en 1 caso los padres retiraron el consentimiento para participar en el estudio, después de la asignación del tratamiento. El niño fue retirado del estudio. Tomando en cuenta esos 2 casos, los participantes adicionales fueron reclutados para alcanzar el tamaño establecido de la muestra de 50.

Los participantes tuvieron características demográficas y de admisión similares a la de los niños cuyos padres declinaron la participación y de los niños que no fueron invitados a participar, excepto que la proporción de niños con duración de los síntomas menor a 48 horas fue significativamente más baja en el grupo de los que no se les ofreció participar en el ensayo.

 

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