Pentoxifilina, sus aplicaciones en dermatología

La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina con una variedad de efectos antiinflamatorios.  Se ha probado su uso y eficacia en una variedad de condiciones dermatológicas.

Farmacocinética y metabolismo:

Luego de la administración oral, la pentoxifilina se absorbe casi completamente.  Aparecen varios metabolitos en plasma luego del metabolismo, el pico del nivel plasmático se observa a las 2 horas.  Los metabolitos mayores son metabolito I y metabolito V.  Los niveles plasmáticos de estos metabolitos son respectivamente 5 y 8 veces mayores que la pentoxifilina.  La excreción es casi totalmente por orina.  Menos del 4% de la dosis administrada se rescata por heces.

Mecanismos de acción:

Existen varias hipótesis con respecto al mecanismo de acción de la pentoxifilina y sus efectos celulares y moleculares, basados en estudios humanos y animales. Estos incluyen efectos en la modulación inmune, efectos antinecrosis tumoral, efectos antifibrinolíticos, con efectos en las células endoteliales y moléculas de adhesión.

Modulación inmune:

La pentoxifilina afecta la modulación inmune incrementando la deformidad de leucocitos y quimiotaxis, disminuye la adhesión de leucocitos en el endotelio, disminución de la degranulación de neutrófilos y liberación de superóxidos, disminución de la producción de TNF derivado de monocitos, disminución de la respuesta de leucocitos a interleuquina 1 (IL-1) y TNF. Inhibición de la activación de linfocitos B y T y disminución de la actividad de células natural killer.

Efectos anti TNF alfa:

La pentoxifilina inhibe la producción de TNF alfa, un mediador inflamatorio importante con un amplio espectro de actividad, predominantemente producido por las células mononucleares.  La pentoxifilina es un inhibidor activo de TNF ya formado. La pentoxifilina puede influenciar otras citoquinas inflamatorias, como inhibición de IL-1 y IL-6.

Efectos hemorreológicos:

La pentoxifilina afecta casi todos los factores responsables de la viscosidad. El efecto primario hemorreológico es causado por el incremento de deformabilidad de las células rojas y disminuye la viscosidad sanguínea.  El posible mecanismo por el cual se logra esto es por el incremento del trifosfato de adenosina eritrocitario y otros niveles de nucleótidos cíclicos.

La pentoxifilina ocasiona la inhibición de tromboxano e incremento de la síntesis de prostaciclina. La hipercoagulabilidad mejora por la disminución de la agregación plaquetaria y su adhesión, incremento del activador del plasminógeno, plasmina y anti-trombina III, disminución del fibrinógeno, alfa 2 antiplasmina, alfa 1 antritripsina y alfa 2 macroglobulina. 

Además, la pentoxifilina incrementa la deformabilidad de los leucocitos, infiriendo la posibilidad de un rol mayor de los leucocitos polimorfonucleares en la viscocidad de la sangre total. 

Efectos anti-fibrinolíticos:

La pentoxifilina incrementa las colagenasas del fibroblasto y disminuye la producción de colágeno, fibronectina y glicosaminoglicanos. Estos efectos podrían atribuirse a sus propiedades anti TNF alfa o por mecanismos separados como lo sugieren varios estudios.

Otros efectos:

La pentoxifilina ocasiona un amplio espectro de efectos contra la proliferación celular e inflamación.  Reduce la expresión de moléculas de adhesión como la molécula I de adhesión intercelular (ICAM I) en queratinocitos y la expresión de E selectina en las células endoteliales.

Aplicaciones clínicas en dermatología

La pentoxifilina encontró un lugar en el manejo de una variedad de condiciones dermatológicas.  Las más comunes se describen más abajo.

Enfermedades vasculares periféricas:

La pentoxifilina se ha utilizado ampliamente en el mundo para el tratamiento de la claudicación intermitente y en 1984 la FDA aprobó su uso para la claudicación intermitente en Estados Unidos.  Varios estudios han mostrado la eficacia terapéutica de pentoxifilina en un porcentaje significativo de pacientes con enfermedad vascular periférica. 

Sin embargo, el uso en la claudicación intermitente  sigue siendo la principal indicación.  La pentoxifilina intravenosa podría ser beneficiosa en lesiones isquémicas agudas en esclerosis sistémica cuando se usa 1200 mg/día por 21 días.  Sin embargo, se necesitan de estudios futuros para confirmar estos hallazgos iniciales.

Vasculopatías y vasculitis:

Debido a los múltiples efectos en varias células sanguíneas y a los efectos antiinflamatorios, la pentoxifilina podría ser una droga útil en el tratamiento de vasculopatías.

Enfermedad venosa en miembros inferiores y úlceras:

La pentoxifilina se utiliza en el tratamiento de enfermedades venosas de miembros inferiores, y úlceras venosas, especialmente en pacientes que no son capaces de tolerar terapia de compresión.

Dermatosis purpúricas pigmentadas:

El tratamiento exitoso con pentoxifilina causa disminución en la expresión de ICAM-1 en las células endoteliales en y alrededor de lesiones de PPD resultando en disminución de la exudación de células antiinflamatorias de capilares en tejido perivascular circundante y reducir las extravasaciones mediadas por TNF.

La pentoxifilina es económica, de fácil acceso y desprovista de efectos adversos serios y debería considerarse en la enfermedad de Schamberg, un tipo de PPD, en la que algunos la consideran como terapia de primera línea.

Aftosis y enfermedad de Behcet:

La pentoxifilina ha sido efectiva en aftosis recurrente oral y genital.  Estos efectos beneficiosos pueden ser debido a propiedades anti TNF alfa.

Lepra:

Varios estudios han documentado que la pentoxifilina rápidamente disminuye los síntomas sistémicos de la reacción de lepra tipo II y podría ser una alternativa a la talidomida y una buena opción de pacientes con coinfección por el virus de inmunodeficiencia humano (HIV), donde los esteroides están contraindicados.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida y erupción papular pruriginosa de HIV/SIDA:

La pentoxifilina puede considerarse segura y eficaz para el tratamiento de prurito en pacientes infectados por HIV.  Se necesitan de mayores estudios para verificar esto. Esto podría deberse al efecto inhibitorio de la pentoxifilina en el TNF alfa, que se incrementa en varios pacientes con SIDA.  También disminuye la replicación de HIV.

Leishmaniasis:

La pentoxifilina suprime el gen de trascripción de TNF alfa, potencia la expresión de sintetasa de óxido nítrico (NO) ocasionando la producción de NO y disminuye la migración de leucocitos y adhesión. El TNF alfa parece jugar un gran rol en la patogénesis de leishmaniasis mucosa y la pentoxifilina se ha propuesto para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea y mucocutánea como adyuvante, ya que reduce el tiempo de curación significativamente y previene la necesidad de otros cursos de medicaciones. La terapia combinada de glucantime y pentoxifilina han sido mas efectivos que glucantime solos.

Psoriasis:

Además de su uso como terapia adyuvante en psoriasis, se ha sugerido que la pentoxifilina contrarresta varios efectos no deseados de la ciclosporina en células sanguíneas rojas, plaquetas y factores de coagulación.
Es común el metabolismo anormal de triglicéridos en pacientes con psoriasis y este se exagera luego de la terapia con ciclosporina. La pentoxifilina posiblemente reduce los triglicéridos séricos por lo que parece útil usar pentoxifilina combinada con ciclosporina para reducir los efectos adversos de esta última. Por lo tanto la pentoxifilina parece ser una droga adyuvante bien tolerada y segura para su uso en psoriasis.

Enfermedad de injerto vs huésped:

Los linfocitos T citotóxicos median la injuria tisular y las citoquinas inflamatorias incluyendo el TNF alfa juegan un rol importante en la patogénesis de GVHD.  El uso de pentoxifilina en combinación con otros tratamientos podría resultar en porcentajes menores de recaída.  El rol de la pentoxifilina profiláctica es conflictivo.

Sarcoidosis:

Aunque el antígeno específico incitador de sarcoidosis no se ha identificado aún parece ser una enfermedad mediada por Th1 y TNF alfa que probablemente juegue un rol crítico en la formación de granulomas.  La pentoxifilina puede inhibir casi completamente la producción de TNF alfa de los macrófagos alveolares en los pacientes con sarcoidosis, por lo tanto, tendría un rol potencial en el tratamiento de sarcoidosis pulmonar pero existe escasa evidencia, a cerca del rol en la sarcoidosis cutánea.

Enfermedad de Peyronie:

La pentoxifilina es un inhibidor PDE no específico, que regula hacia abajo el factor de crecimiento transformante Beta, incrementa la actividad fibrinolítica e incrementa los niveles NO, es posible el rol de pentoxifilina en prevenir la enfermedad, revertir la fibrosis, mejorar la curvatura peneana y la apariencia ultrasonográfica de la placa y estabilizar o reducir el contenido de cálcico en las placas del pene.

Fibrosis inducida por la radiación y quemaduras:

La fibrosis inducida por radiación es mediada por TGF B a pesar de su rol central en esclerodermia.  La pentoxifilina reduce la biosíntesis de colágeno inducida por TGF beta.