Nuevos conceptos y tratamientos | 01 DIC 14

Carcinoma de células renales

Manejo médico y quirúrgico del carcinoma de células renales. Breve reseña de sus características genéticas. Novedades de los últimos 15 años.
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Autor: Eric Jonasch, Jianjun Gao, W Kimryn Rathmell. Renal cell carcinoma. Fuente: BMJ 2014;349:g4797 Renal cell carcinoma
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Introducción

La investigación y el manejo del carcinoma de células renales (CCR) han atravesado un período de cambios sin precedentes. Esto se debe en gran parte a los avances en los descubrimientos genómicos y biológicos que se pueden traducir en beneficios para los pacientes. Lo fundamental para estos avances fue el conocimiento de las mutaciones del gen von Hippel-Lindau (VHL), y la estabilización resultante de la vía de la respuesta a la hipoxia, una importante promotora del CCR de células claras.

En la actualidad, con el fin de evitar el tratamiento excesivo o la toxicidad medicamentosa, están surgiendo numerosas terapias basadas en este descubrimiento y se están surgiendo otros conceptos sobre el manejo de la enfermedad. El ritmo de los nuevos hallazgos no ha disminuido y regularmente se producen actualizaciones muy importantes, tanto para ajustarse a la evolución de la literatura como de las normas, y para estar preparados y listos para adaptarse a los cambios que se avecinan, ya que este campo sigue en crecimiento.


Incidencia y prevalencia

A nivel mundial, el CCR es el noveno cáncer más común, con 337.860 casos nuevos diagnosticados en 2012. Se estima que en ese año hubo en EE. UU. 65.150 pacientes con cánceres de riñón y pelvis renal, con 13.680 muertes relacionadas. La OMS estima que en 2012 hubo en Europa 121.629 casos nuevos de CCR, de los cuales 75.676 eran hombres.

La incidencia del CCR varía geográficamente, siendo mayor en los países desarrollados, pero poco se sabe sobre la causa de estas incidencias más elevadas en hombres y países desarrollados. Se ha responsabilizado a los cambios genómicos, factores ocupacionales y otras exposiciones ambientales, como el tabaquismo.

Con el mayor uso de las imágenes abdominales como método de cribado y de diagnóstico, el descubrimiento incidental de tumores renales y CCR es más frecuente. En una revisión reciente, el 14% de los 3.001 pacientes asintomáticos que fueron sometidos a una colonografía por tomografía computarizada era portador de una tumoración renal >1 cm.


Clasificación del CCR

En la última década se ha hecho evidente que no todos los CCR están relacionados. Ya no es apropiado agruparlos juntos en los ensayos clínicos, o considerarlos integrados a la práctica oncológica y urológica.

Carcinoma de células renales y otras enfermedades renales

Los autores informan que evitarán deliberadamente el término "subtipo", el cual se refiere a una agrupación subordinada dentro de una clasificación general. Más bien, dicen, se referirán a los tipos de cáncer como entidades independientes, entre las que describirán los CCR de células claras, papilar y de células cromófobas y hará una breve revisión de varios cánceres renales raros (carcinoma del túbulo colector y los carcinomas de la médula renal, cromófobo y urotelial). También analizan varias lesiones renales benignas porque pueden parecerse al CCR y complicar su manejo.

CCR de células claras

Este cáncer representa el 70% de todos los cánceres renales. Histológicamente se define por la presencia de células con citoplasma claro, con grupos anidados de células rodeadas por una red endotelial densa.

CCR papilar

Es el segundo tumor más común. Existen 2 subtipos de CCR papilar—papilar tipo I y tipo II. El diagnóstico se basa sobre todo en el aspecto papilar de su arquitectura. Las células típicas tienen un citoplasma basofílico y se observan histiocitos espumosos característicos.

CRR cromófobo

Estas células tumorales tienen un citoplasma en gran parte vacío, con una compensación perinuclear característica, y a menudo tienen un bajo índice mitótico. En general, estos tumores son los que tienen el riesgo más bajo de desarrollar metástasis.

Tumores raros del nefrón y el sistema colector


Cada uno de estos tipos tumorales ocurre en <5% de los casos. Se cree que los carcinomas renales derivan de los túbulos, con variaciones regionales en el sitio de origen. Sin embargo, los tumores también se desarrollan a partir de las células y los tejidos de la médula renal y del sistema colector. Estos tumores─carcinoma del túbulo colector, carcinoma medular renal y carcinoma urotelial—son entidades muy diferentes, poco parecidas al CCR. No hay estándares de atención estrictos para su manejo.

Lesiones benignas y premalignas del riñón

Finalmente, existen diversas condiciones no neoplásicas del riñón que dan lugar a tumores que pueden presentar los mismos signos radiológicos que los cánceres renales. Estos tumores son los angiomiolipomas sarcomatosos, que son lesiones que pueden alcanzar un gran tamaño y causar hemorragia espontánea. Por otra parte, los oncocitomas, que tienen un bajo potencial maligno, comparten muchas características citológicas y biológicas con el CCR cromófobo y pueden complicar el diagnóstico en las muestras de biopsia.


Mutaciones clave y características genómicas de los carcinomas derivados del riñón

CCR de células claras


Este tipo de cáncer ha sido recientemente definido en The Cancer Genoma Atlas. La característica genética más estrechamente relacionada con este cáncer es la pérdida o la mutación del gen supresor tumoral VHL. Las mutaciones genéticas provocan el síndrome epónimo VHL.

La mutación o pérdida del VHL ocurre en el 60-90% de los casos esporádicos. La pérdida de esta proteína provoca la estabilización de la familia de factores inducibles por la hipoxia─genes activadores de las proteínas de transcripción que están involucradas en la mediación de la respuesta a la hipoxia. Esto, a su vez, activa los genes implicados en la angiogénesis, la migración celular y el metabolismo.

Además de estos acontecimientos genéticos comunes existen otros sucesos estrechamente relacionados con el CCR, como las mutaciones con pérdida de la característica heterocigota en un gran grupo de genes que regulan la remodelación de la cromatina. Los genes más comúnmente activados son PBRM1, BAP1 y SETD2, aunque también se observan mutaciones en una variedad de otros modificadores de histonas (KDM5a, ARID1a y UTX).

El impacto de estas mutaciones sobre los resultados y propiedades biológicas de esos cánceres recién ahora se están conociendo, ya que se ha reconocido una asociación entre las mutaciones de SETD2 y los cambios en el paquete de cromatina. Finalmente, en una gran proporción de tumores también se han identificado mutaciones en los genes asociados a la vía de señalización mTOR (PIK3CA, PTEN y MTOR).

CCR papilar

Este tipo de tumor se conoce mucho menos. Existen 2 síndromes familiares asociados a un riesgo mayor de CCR de tipo papilar. Las mutaciones del protooncogén MET predisponen al CCR papilar multifocal tipo I. Por otra parte, el síndrome de leiomiomatosis hereditaria y CCR—causado por las mutaciones en el gen fumarato hidratasa—entraña un riesgo de CCR papilar de tipo familiar. Aunque en este grupo de enfermos los tumores esporádicos suelen corresponder a los tipos histológicos papilar I y II, no se sabe bien si tienen las mismas mutaciones que su contraparte hereditaria. En breve estarán publicados los resultados de estudios a gran escala del perfil genómico.

CRR cromófobo

La mayoría de estos tumores tiene pérdidas cromosómicas, incluyendo la pérdida de los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13, 17, y 21, aunque el efecto de estas pérdidas masivas del contenido de ADN sigue siendo desconocido. Excepto las mutaciones en PTEN, localizadas en 10q23, y de TP53, localizadas en 17p13, en el CCR cromófobo se han identificado otras pocas mutaciones de los genes supresores tumorales. El síndrome de tumor cromófobo familiar está ligado al síndrome de Birt-Hogg-Dube, causado por las mutaciones de la línea germinal en el gen foliculina FLCN.26.

Tumores raros

Entre estos tumores están los no clasificados, los que pueden estar mal catalogados como alguno de los subtipos de CCR antes descritos, o también los que están clasificados como carcinoma del túbulo colector, tumores uroteliales (una variante del carcinoma de células de transición), y el carcinoma de la médula renal.

El carcinoma de la médula renal se halla exclusivamente en los pacientes con una hemoglobinopatía, más comúnmente la anemia de células falciformes, y se caracteriza por la pérdida de la expresión del gen SNF5/INI-1regulador de la cromatina. Existe muy poca  información del genoma que permita comprender mejor la fisiopatología de estos tumores.


Estadificación y pronóstico del CCR

El sistema de estadificación más comúnmente utilizado para el CCR es el sistema del American Joint Committee on Cancer para las metástasis ganglionares (TNM). Este sistema fue revisado por última vez en 2010 y contiene 3 componentes: T, se refiere el tamaño del tumor primario y la extensión de la invasión. N, describe el estado de las metástasis en los ganglios linfáticos regionales y, M, indica la existencia de metástasis a distancia.

Los números o letras que figuran después de T, N y M subcategorizan el tamaño del tumor o la extensión de la enfermedad. La información TNM se combina para asignar un estadio anatómico entre I y IV, el que a su vez se correlaciona con el pronóstico.

Los pacientes con CCR en estadio I tienen una supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años del 80-95%; en los pacientes con CCR en estadio II, esa supervivencia es del 80%. En estos dos grupos, la invasión tumoral del sistema colector urinario se asocia con un pronóstico significativamente peor—la supervivencia a los 5 años es de solo el 60%, comparada con el 90% de aquellos sin invasión tumoral.

Para los pacientes en estadio III, la supervivencia a los 5 años es de casi el 60%. En la era de las citocinas, desde finales de la década de 1980 hasta 2006, los pacientes en estadio IV tenían una supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años <10%, con una supervivencia general media de 10-15 meses. Sin embargo, con el desarrollo de los agentes dirigidos, la supervivencia general media de estos pacientes se ha extendido más allá de los 2 años.


Manejo de la enfermedad localizada

En casi las tres cuartas partes de las personas con CCR la enfermedad está localizada, y el estándar de oro para el manejo de los pacientes sin evidencia de metástasis a distancia sigue siendo el tratamiento local definitivo. La incidencia de tumores renales pequeños (<4 cm) ha aumentado y hoy en día su manejo sigue siendo un dilema para los urólogos. Esto ha conducido a nuevas consideraciones y debates acerca de las estrategias de manejo que incorporan la biopsia o la vigilancia de las lesiones de menor riesgo.

Nefrectomía (parcial vs. radical) y laparoscopia

La nefrectomía parcial o radical sigue siendo el estándar de oro para el manejo de los tumores renales. Durante mucho tiempo, la selección de los tumores para la nefrectomía parcial ha dependido de su localización anatómica, su estadio u otras manifestaciones que pueden limitar la posibilidad de una resección completa. Estudios clínicos aleatorizados han examinado el potencial de los enfoques ahorradores de nefrones para preservar la función renal y reducir la morbilidad a largo plazo que acompaña a la falta de un riñón.

En el análisis final de los resultados, el análisis de la intención de tratar mostró una supervivencia general a los 10 años del 81,1% para la nefrectomía radical y del 75,7% para la cirugía ahorradora de nefrones. Con una relación de riesgo de 1,50, el test de no inferioridad no fue significativo pero el test de superioridad sí lo fue, a favor de la nefrectomía radical.

Sin embargo, en los pacientes con CCR que cumplían con todos los criterios histopatológicos y clínicos de elegibilidad, la diferencia fue menos pronunciada (relación de riesgo 1,43 y 1,34, respectivamente) y el test de superioridad no mejoró significativamente. Solo 12 de 17 muertes fueron provocadas por el CCR (4 nefrectomías radicales y 8 nefrectomías parciales) y 21 pacientes sufrieron la progresión de la enfermedad (9 luego de la nefrectomía radical y 12 luego de la nefrectomía ahorradora de nefrones).

Los resultados favorecieron a la nefrectomía parcial, debido a la preservación de la función renal. Por lo tanto, las guías más nuevas recomiendan la nefrectomía parcial, siempre que sea posible anatómicamente; la nefrectomía radical se recomienda en casos apropiados.

Se han comenzado a realizar procedimientos laparoscópicos porque permiten que los pacientes tengan una mejor recuperación posoperatoria y los cirujanos una mayor visibilidad del campo quirúrgico. Varios estudios han comparado la laparoscopia estándar con la laparoscopia robótica y han comprobado que la nefrectomía laparoscópica parcial se asocia con tasas más elevadas de conversión a la nefrectomía radical, comparada con las técnicas robóticas (11,5% vs. 1%;) y un mayor descenso del índice de filtrado glomerular estimado (−16,0% vs. −12,6%).

No hubo diferencias significativas con respecto a al tiempo de isquemia caliente, la pérdida de sangre estimada, a tasa de transfusión o, la complicación posoperatoria. En la actualidad, los modelos de comparación de costos favorecen el uso de la laparoscopia no robótica estándar.

Enfoques de ablación

El uso de terapias de ablación ha ido en aumento y cada vez con mayor aceptación, avalado por diversas razones. Los tumores renales pueden ser tratados con ablación definitiva por radiofrecuencia, incluyendo la ablación con las nuevas microondas, la crioablación y la radiación estereotáctica, pero el efecto sobre el tumor es incierto porque en el examen histológico posterior a la ablación se han hallado células tumorales viables, aún cuando radiográficamente parece que el tumor ha sido eliminado por completo.

No hay estudios aleatorizados que hayan comparado las terapias de ablación con la nefrectomía o que hayan comparado directamente las opciones de ablación entre sí. Sin embargo, debido a la poca invasividad de las técnicas de ablación, las mismas son importantes para el manejo de los tumores renales pequeños en los pacientes cuyas comorbilidades u otros factores impiden la intervención quirúrgica.

Controversias acerca de la disección obligada de los ganglios

En la mayor parte del resto de los cánceres, para estadificar correctamente la enfermedad es esencial evaluar los ganglios linfáticos locales, con el fin de detectar la invasión de la enfermedad, haciendo el análisis del ganglio linfático centinela o la disección ganglionar extensa, usando los parámetros de la práctica estándar. Sin embargo, aunque en los estadios avanzados los ganglios que drenan en el retroperitoneo están comúnmente afectados, la eliminación de los ganglios comprometidos clínicamente no es una práctica habitual la en las instituciones especializadas.

La European Organisation for Research and Treatment of Cancer hizo una investigación al respecto en un estudio aleatorizado en fase III y detectó cáncer en alrededor del 4% de los ganglios resecados mientras que la resección ganglionar no ocasionó diferencias en la morbilidad o los resultados a largo plazo. Los pacientes deben ser considerados en forma individual y la resección de los ganglios aparentemente involucrados sigue siendo una parte importante del tratamiento de la enfermedad localmente avanzada resecable.

Factores de riesgo de progresión

Se han evaluado y validado varios algoritmos clínicos para predecir el riesgo de recurrencia después del tratamiento local definitivo. Uno de los primeros algoritmos aun sigue siendo muy utilizando. El puntaje pronóstico de Leibovich tiene en cuenta el tamaño, el estadio, el grado, la necrosis histológica y el compromiso de los ganglios regionales. Este algoritmo está diseñado para evaluar el riesgo de metástasis.

Otros modelos incluyen la evaluación clínica del tamaño, el grado y la necrosis, como el Mayo Scoring System, el sistema de estadificación integrado de la Universidad de California, Los Angeles, el cual cuantifica el estadio, el grado y el estado funcional del tumor. Existen  otros algoritmos de riesgo clínico preoperatorio. Una revisión reciente comparó los algoritmos. Aunque actualmente se han identificado muchos cuadros biológicos y genéticos del CCR, ninguno ha sido prospectivamente validado como factor de riesgo.
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“A medida que nuestro conocimiento de las mutaciones genéticas y de la expresión de los genes y de las proteínas aumenta,” dicen los autores, “será importante ir integrando las novedades a los algoritmos clínicos que se están utilizando en la actualidad.”

Tratamiento adyuvante

Lamentablemente, dicen, no se ha comprobado que las terapias adyuvantes brinden importantes beneficios para el CCR. Los ensayos aleatorizados sobre inmunoterapia con citocinas no hallaron beneficios. Ya se están por publicar varios estudios de terapias adyuvantes que examinaron la acción de los agentes que inhiben el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular y el mTOR . Del mismo modo, la terapia neoadyuvante tampoco ha sido rigurosamente examinada en estudios prospectivos.

Varios ensayos pequeños de agentes dirigidos al factor de crecimiento del endotelio vascular han conseguido una escasa respuesta del tumor primario. En general, estos agentes no aumentan la morbilidad quirúrgica perioperatoria comparados con la cirugía sin terapia neoadyuvante. Con el bevacizumab se observó un riesgo significativamente mayor de complicaciones de la herida, probablemente debido a su vida media larga.

Actualmente, se usa el tratamiento preoperatorio para disminuir el tamaño de los tumores borderline o irresecables, cuando la opción es segura para los pacientes con una histología  que confirma la presencia de células claras. Los efectos sobre el riesgo de recurrencia u otros resultados se desconocen.

Manejo de la enfermedad metastásica


El tratamiento del CCR metastásico ha cambiado mucho en los últimos 15 años. En la mayoría de los pacientes, antes de comenzar con los fármacos sistémicos, se aplica la práctica establecida de realizar la nefrectomía citorreductora. Luego, se hace el tratamiento con alguna combinación de los 8 agentes aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), los que incluyen fármacos inmunoterapéuticos, antiangiogénicos e inhibidores de mTOR.

Los datos de National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) apuntan a aumentar la supervivencia global d los pacientes con CCR metastásico diagnosticados después de 2005. La supervivencia media de los pacientes tratados con nefrectomía citorreductora aumentó a partir de la introducción de la terapia dirigida (19 vs. 13 meses), mientras que la supervivencia media de los pacientes que no fueron sometidos a la nefrectomía citorreductora aumentó muy poco (4 vs. 3 meses). Sin embargo, aun con el tratamiento, en la mayoría de las personas la enfermedad progresa y es la causa de su muerte.. Es evidente que se requieren nuevos y mejores tratamientos.

Nefrectomía citorreductora

En EE. UU, cerca del 17% de los pacientes con diagnóstico de CCR de novo tienen metástasis. Dos estudios aleatorizados en fase III publicados en 2001 mostraron una aumento de la supervivencia en los pacientes con CCR metastásico tratados con nefrectomía citorreductora previa a la aplicación del interferón α.

Una revisión de los datos de SEER mostró que el porcentaje de pacientes sometidos a la nefrectomía citorreductora fue aumentando gradualmente desde 1993 hasta 2004, del 29% al 39%, para luego descender un poco en 2010, (34%). Un ensayo aleatorizado prospectivo está evaluando el efecto de la nefrectomía citorreductora en los pacientes tratados con sunitinib (durante la confección de este artículo todavía estaba reclutando participantes).

Algoritmos pronósticos para los pacientes con CCR metastásico

Un análisis retrospectivo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) evaluó a 670 pacientes con CCR metastásico tratados con inmunoterapia. Luego, ser desarrolló un algoritmo pronóstico a partir de un análisis multivariado de una serie de parámetros clínicos y de laboratorio. Finalmente, el algoritmo incluyó 5 factores adversos independientes diferentes:

• Estado funcional de Karnofsky ≤2
• Menos de 1 año entre el diagnóstico y el primer tratamiento sistémico
• Hipercalcemia
• Anemia
• Lactato deshidrogenasa mayor a 1 vez y media el límite superior normal

Los pacientes sin ninguna de las 5 características negativas tuvieron una supervivencia media de 30 meses, mientras que aquellos con ≥3 de esas característica tuvieron una supervivencia media de 4,8 meses. Unos pocos años después se realizó un análisis similar en 645 pacientes que subsecuentemente recibieron terapia molecular dirigida y surgió un sexto componente que se incorporó al algoritmo.

Como en el algoritmo del MSKCC, tiene en cuenta el estado funcional, la anemia, la hipercalcemia y el lapso entre el diagnóstico y el tratamiento, pero en vez de lactato deshidrogenasa incluyó la trombocitosis y la leucocitosis. Este algoritmo también separó a los pacientes en diferentes categorías según el pronóstico.

Fármacos sistémicos actualmente disponibles

En la actualidad se reconocen 3 categorías de fármacos sistémicos utilizados para el tratamiento del CCR metastásico: las citocinas, los fármacos dirigidos a  la vía del VEGF y los inhibidores de mTOR.

Citocinas

En 1992, la FDA aprobó la administración de dosis elevadas de interleucina 2 (IL-2). La aprobación se basó en una serie de estudios en fase II que describen el resultado en 250 pacientes tratados con 600.000 a 720-000 UI/kg de IL-2, por vía intravenosa, cada 8 horas, hasta un máximo de 14 dosis por ciclo. Los pacientes mostraron una tasa de respuesta global (la suma de las tasas de respuesta parcial y completa)  del 15% y una tasa de respuesta completa del 5%.

La mayoría de las respuestas completas, que fueron duraderas, se alcanzó mediante dosis elevadas de IL-2, lo que impulsó la aprobación de la FDA. Debido a los efectos de recibir dosis elevadas de IL-2, la población de pacientes fue estrictamente seleccionada─los pacientes tenían un excelente estado funcional, con buena función cardíopulmonar y una edad <70 años.

Dos estudios prospectivos aleatorizados en fase III publicados en 2003 y 2005 confirmaron la tasa de respuesta completa, pero también se halló una mortalidad relacionada con la toxicidad medicamentosa  del 1%.El primer ensayo aleatorizado halló una tasa de respuesta y de respuesta completa mayor con la dosis elevada de IL-2 (21% y 7%) que con la dosis baja (13% y 4%), pero no halló ninguna diferencia en la supervivencia global, probablemente debido a que el ensayo no fue diseñado para evaluar el subconjunto de la población del estudio que tuvo una respuesta completa.

Del mismo modo, en el segundo ensayo aleatorizado, la tasa de respuesta fue del 23,2% con las dosis elevadas de IL-2 versus 9,9% con la  inyección subcutánea de IL-2 más interferón. No hubo diferencia en la supervivencia global entre ambos grupos. Hasta ahora, los esfuerzos para identificar marcadores predictivos de respuesta a las dosis elevadas de IL-2 han sido infructuosos y no se han publicado informes prospectivos que orienten sobre el modo de seleccionar a los pacientes que pueden beneficiarse con este tratamiento.

Hasta el advenimiento de las terapias dirigidas, la base del tratamiento para los pacientes con CCR metastásico era el interferón α, a partir de los resultados de 2 estudios prospectivos aleatorizados en fase III que mostraron una modesta ventaja en la supervivencia de los pacientes tratados con interferón, en comparación con el placebo. En cuanto a las mediciones de la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tolerancia, el interferón fue claramente inferior a la mayoría de los agentes más nuevos. Esto llevó a eliminarlo como tratamiento de los pacientes con CCR metastásico, excepto combinado con bevacizumab.

Fármacos dirigidos a la vía del VEGF

El descubrimiento de la mutación VHL en pacientes con la enfermedad de VHL, seguido por el hallazgo de que la mayoría de los CCCR de células claras esporádicos presentan mutaciones somáticas del VHL condujo  al desarrollo de agentes dirigidos al VEGF circulante y los receptores del VEGF.

La FDA ha aprobado 5 agentes para el tratamiento del CCR metastásico, incluyendo la administración intravenosa del anticuerpo inactivador del VEGF bevacizumab, y las pequeñas moléculas biodisponibles por vía oral inhibidoras del receptor del VEGF: sorafenib, sunitinib, pazopanib y axitinib. Estos agentes varían en el número de ligaduras a la tirosina cinasa a la cual están dirigidos y en la avidez con la que se unen e inactivan al receptor del VEGF. Se cree que estos agentes apuntan al endotelio tumoral y tienen un efecto mínimo sobre las células del tumor.

Un hallazgo sorprendente en pacientes tratados con estos agentes es la asociación entre el tratamiento emergente o la hipertensión precedente con la mayor supervivencia. Los controladores biológicos de este fenómeno no han sido elucidados, y los hallazgos despiertan importantes interrogantes sobre el valor de la intensidad de la dosis de los agentes dirigidos a la vía del VEGF. Los datos recientes sugieren que el aumento de la dosis más allá de un cierto umbral mejora la tasa de respuesta global pero no la SLP, y tampoco muestran si la dosis consigue una tasa más elevada de respuesta completa.

Se han hecho importantes estudios clínicos prospectivos de los que ha surgido el tratamiento actual del CCR metastásico. En un estudio prospectivo de fase III de pacientes previamente tratados con citocinas se comprobó que el sorafenib aumenta la SLP hasta 5,5 meses versus 2,8 meses el placebo. En diciembre de 2005, el sorafenib fue aprobado por la FDA para el tratamiento del CCR avanzado. Lamentablemente, dicen los autores, cuando el fármaco fue probado en un estudio aleatorizado de fase II, la SLP fue de 5,7 meses para el sorafenib versus 5,6 meses para el interferón. Por lo tanto, para la mayoría de los pacientes, el sorafenib pasó a ser un tratamiento de segunda línea.

En enero de 2006, la FDA aprobó el sunitinib para el tratamiento del CCR avanzado, basada en un ensayo de 750 pacientes que fueron asignados al azar a para recibir sunitinib o interferón. La SLP fue de 11,0 meses en los pacientes tratados con sunitinib y de 5,0 meses en los pacientes tratados con interferón. El sunitinib es actualmente el tratamiento de primera línea más utilizado para el CCR metastásico. Una revisión retrospectiva reciente de un tratamiento de 2 semanas alternado con 1 semana de descanso versus el tratamiento estándar de 4 semanas y 2 semanas de descanso mostró que el programa alternativo fue mejor tolerado.

En octubre de 2009, la FDA aprobó el pazopanib para el tratamiento del CCR avanzado, basada de un estudio prospectivo de fase III que asignó al azar a  415 pacientes con CCR metastásico para recibir pazopanib o placebo. Se incluyeron pacientes que habían sido tratados previamente con citocinas y pacientes no tratados con citocinas. La SLP fue de 9,2 meses para los tratados con pazopanib y de 4,2 meses para el grupo placebo.

En el subgrupo sin tratamiento previo, la SLP fue de 11,1 meses para los pacientes que recibieron pazopanib versus 2,8 meses en el grupo placebo. Un ensayo posterior de 1,110 pacientes comparó el pazopanib con el sunitinib como fármacos de primera línea, utilizando un análisis estadístico de no inferioridad. El pazopanib no fue inferior al sunitinib. La mediana de la SLP fue de 8,4 meses con pazopanib y de 9,5 meses con sunitinib, mientras que 11 de 14 medidas de calidad de vida favorecieron al pazopanib sobre el sunitinib.

En enero de 2012, la FDA aprobó el axitinib para los pacientes con CCR refractario al tratamiento. La aprobación se basó en un estudio prospectivo aleatorizado de fase III de 723 pacientes con CCR metastásico previamente tratados con axitinib o sorafenib. La SLP general para el axitinib fue 6,7 meses versus 4,7 meses para el sorafenib.

La SLP de los pacientes que progresaron durante el tratamiento con sunitinib fue de 4,8 meses para los tratados con axitinib y de 3,4 meses para los pacientes tratados con sorafenib. Posteriormente, un estudio prospectivo aleatorizado de fase II con 202 pacientes puso a prueba la hipótesis de que las dosis escalonadas de axitinib podrían mejorar los resultados del tratamiento de los pacientes sin tratamiento previo. El estudio llegó a la conclusión que las dosis escalonadas mejoran la tasa de respuesta global, pero sin modificar la SLP.

Para probar formalmente la eficacia del axitinib como fármaco de primera línea, un estudio de fase III aleatorizado incluyó 192 pacientes con CCR metastásico no tratados previamente, para recibir axitinib y 96 pacientes para recibir sorafenib. La SLP para el axitinib fue 10,1 meses comparado con 6,5 meses con sorafenib, con un cociente de riesgo estratificado de 0,77. Este estudio no pudo demostrar la superioridad del axitinib sobre el sorafenib debido al inesperado comportamiento del sorafenib, y al inadecuado  tamaño de la muestra.

En 2009, la FDA aprobó la combinación de bevacizumab con interferón, basada en 2 estudios prospectivos aleatorizados en fase III. En ambos estudios, esta combinación logró una SLP superior comparada con la conseguida con la monoterapia con interferón o interferón más placebo.  En el primer estudio (732 pacientes), la mediana de la SLP fue de 8,5 meses en los pacientes que recibieron bevacizumab más interferón (7,5 a 9,7) versus 5,2 meses (3,1 a 5,6) en los que recibieron monoterapia con interferón.

La razón de riesgo ajustada fue 0,71. En el segundo estudio, 649 pacientes con CCR metastásico libre de tratamiento se eligieron al azar para recibir bevacizumab más interferón o placebo más interferón. La mediana de la SLP fue significativamente mayor con el bevacizumab más interferón que en el grupo control (10,2 vs. 5,4 meses). No se han publicado estudios prospectivos en fase III para probar la eficacia del bevacizumab solo.

Aunque en muchos de estos estudios los puntos finales para la SLP se cumplieron, la supervivencia global no fue significativamente más prolongada en las ramas experimentales de cualquiera de ellos. Esto ha sido explicado por el hecho que en muchos pacientes fue posible el pasaje a una rama experimental o a un agente equivalente. Cuando el pasaje no era no era posible y no se disponía de un fármaco de segunda línea se observó una clara ventaja en la supervivencia de los pacientes tratados con sunitinib en comparación con los que recibieron interferón.

Inhibidores de mTOR

La segunda clase importante de agentes dirigidos molecularmente para el tratamiento del CCR metastásico es la de agentes dirigidos a mTOR, una serina-treonina proteínacinasa de la familia de las cinasas relacionadas con la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K). En el CCR se producen mutaciones en la vía PI3K corriente arriba de mTOR y en el mTOR mismo, lo que indica que esta vía es importante para la carcinogénesis renal. Ambos agentes se unen a la prolilisomerasa FKBP12, y este complejo a su vez inhibe la actividad de mTOR.

En 2007, la FDA aprobó el temsirolimus para el tratamiento del CCR avanzado, basada en un estudio prospectivo de fase III que asignó al azar 626 pacientes con CCR metastásico y por lo menos 3 manifestaciones de riesgo características (los  5 factores MSKCC más la existencia de metástasis en más de un órgano) para recibir temsirolimus; una dosis atenuada de temsirolimus más interferón o, interferón solo. Estos pacientes fueron diferentes de los que participaron en los estudios descritos anteriormente: el 20% de ellos no tenía células claras en el examen histológico y solo dos tercios fue sometido a la nefrectomía citorreductora. Este ensayo también utilizó la supervivencia global como criterio de valoración principal.

La supervivencia global de los pacientes tratados con temsirolimus fue de 10,9 meses versus 7,3 meses de os pacientes que recibieron interferón solo. El temsirolimus es actualmente utilizado como fármaco de primera línea, sobre todo para los pacientes de mucho riesgo. En un estudio reciente que probó la utilidad del temsirolimus en los pacientes que no habían respondido al sunitinib, se aleatorizaron 97.512 para recibir temsirolimus o sorafenib, evaluando la SLP.

No se halló ninguna diferencia significativa en la SLP o en la tasa de respuesta global. La mediana de la SLP fue de 4,3 y 3,9 meses en las ramas de temsirolimus y sorafenib, respectivamente. Inesperadamente, la supervivencia global fue significativamente mayor en el grupo sorafenib que en el grupo temsirolimus (16,6 vs. 12,3 meses). Las razones de esta diferencia no fueron inmediatamente evidentes, pero este resultado entusiasmó acerca del uso del temsirolimus como tratamiento para los pacientes que no responden a los inhibidores del receptor de VEGF.

En 2009, la FDA aprobó el everolimus para los pacientes cuya enfermedad progresó bajo el tratamiento con sorafenib, sunitinib, o ambos. La aprobación se basó en un estudio aleatorizado en fase III, con 410 pacientes que previamente no habían respondido a la terapia antiangiogénica con everolimus o placebo. La SLP fue de 4,0 meses para los tratados con everolimus y de 1,9 meses para los que recibieron placebo. El everolimus se usa comúnmente como un fármaco de segunda o tercera línea. En la actualidad no hay datos que avalen el uso del everolimus como fármaco de primera línea.

Tratamientos y conceptos emergentes en el CCR

Agentes bloqueantes de los centros de control inmunológico


Recientemente se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales contra las moléculas que bloquean los centros de control inmunológico, como CTLA-4 (antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos) y PD-1 (muerte celular programada 1) tienen actividad clínica contra varios tipos de cáncer, incluyendo el CCR. Para que las células T se activen para la muerte de las células tumorales deben estar presentes 2 grupos de señales estimulantes.

La primera señal de activación aparece por la interacción entre el receptor de la célula T y el antígeno unido al complejo mayor de histocompatibilidad. La segunda señal es mediada por la interacción entre la molécula que estimula al mismo tiempo las células T CD28 y sus ligandos y a la proteína B7. CTLA-4 es expresada por las células T CD4 y CD8 activadas. Se trata de un homólogo de la célula T coestimuladora de las células CD28 pero que tiene una mayor afinidad de unión con los ligandos de CD28.

Tras la activación de las células T, las vías de señalización conducen a la producción de CTLA-4, que luego es movilizada desde las vesículas intracelulares hacia la superficie de la célula, donde compite con CD28 en la unión a las proteínas B7. La unión de CTLA-4 a las proteínas B7 interrumpe las señales coestimuladoras de CD28 y por lo tanto limita las respuestas de las células T.

 Debido a los efectos reguladores negativos de CTLA-4 en las respuestas de las células se ha planteado la hipótesis de que el bloqueo de la señalización de CTLA-4 potenciaría las respuestas inmunes contra las células tumorales. El primer anticuerpo para bloquear CTLA-4 (ipilimumab) fue probado para el tratamiento del CCR metastásico en el ensayo clínico de fase II MDX010-11pero solo mostró escasa actividad. Similar a CTLA-4, PD-1 también regula negativamente a las células T.

Este efecto se ejerce mediante la unión a 2 ligandos, PD-L1 y PD-L2 expresados por varias células incluyendo las células presentadoras de antígeno y las células tumorales. Un ensayo clínico reciente en fase I de un anticuerpo anti-PD1 mostró una tasa de respuesta objetiva de 18-28% en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, CCR y melanoma. En este ensayo, los pacientes con CCR metastásico tuvieron una tasa de respuesta clínica del 27%, con una duración de las respuestas  >1 año.

Otro ensayo casi simultáneo en fase I de anti-PDL1 halló una tasa de respuesta objetiva del 17,6% en los pacientes con cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas, melanoma, y CCR. En este ensayo, los pacientes con CCR metastásico tuvieron una tasa de respuesta del 12%, mientras que el 41% de los pacientes cuya enfermedad estaba estabilizada permanecieron estables durante por lo menos 6 meses. Está en curso un ensayo clínico en fase III de anti-PD1 en pacientes con CCR metastásico.

Las combinaciones de anti-CTLA-4 y agentes dirigidos a la vía del VEGF también están en etapa de investigación. Sin embargo, a pesar de su prometedora eficacia, los agentes que bloquean los centros de control inmunológico provocan toxicidad, manifestada como cuadros adversos relacionados con la inmunidad, incluyendo colitis, hepatitis e hipopituitarismo. La comprensión de los mecanismos y del manejo de estos cuadros adversos es un aspecto importante del uso eficaz de estos agentes.

Otros agentes dirigidos

Se están desarrollando agentes nuevos dirigidos a las vía del VEGF, PI3K y mTOR. Recientemente, la FDA rechazó a un inhibidor del receptor del VEGF, el tivozanib, porque hay datos de estudios en fase III que muestran que en los pacientes con CCR avanzado no mejoró significativamente la media de la supervivencia global, aunque se prolongó significativamente la media de la SLP, en comparación con el sorafenib.

El cabozantinib, un inhibidor tirosina cinasa del VEGF, el receptor celular KIT, y MET, se puso a prueba en un ensayo de fase II que mostró una tasa de respuesta global del 28% y una tasa de enfermedad estable del 52%, con una mediana de SLP de 14,7 meses.

Actualmente, un ensayo clínico en fase III evalúa la eficacia del cabozantinib versus el everolimus en pacientes con CCR metastásico cuya enfermedad progresó después del tratamiento con al menos un inhibidor de la tirosina cinasa. Un ensayo clínico en fase III de dovitinib, un inhibidor del factor de crecimiento de los fibroblastos y del receptor del VEGF no halló superioridad de esta combinación versus el sorafenib en términos de SLP.

Del mismo modo, también se están desarrollando varios inhibidores nuevos de PI3K y mTOR para el CCR. De estudios preclínicos ha surgido que uno de ellos, el  AZD8055, tiene una actividad prometedora. Para aprovechar el éxito de los inhibidores de PI3K individuales y los inhibidores de mTOR se ha desarrollado un inhibidor dual de PI3K y mTOR (NVPBEZ235). Los estudios preclínicos indican que este fármaco tuvo mejores efectos antiproliferativos in vitro que la rapamicina. Actualmente, está en etapa de ensayos clínicos en fases I-II para el tratamiento del CCR.

Heterogeneidad genómica e impacto en el tratamiento

Debido a su prevalencia, el CCR de células claras es el subtipo de CCR genéticamente mejor estudiado. Un análisis reciente de los datos de The Cancer Genome Atlas─que incluyó un análisis integral de las alteraciones somáticas, así como el análisis de los perfiles de metilación del ADN y los perfiles de expresión del ARN y de expresión de las proteínas─ha ilustrado la heterogeneidad genómica del CCR de células claras.

En primer lugar, estos análisis confirmaron los cambios genéticos importantes que ya habían sido identificados y que subyacen en el CCR de células claras, incluyendo las mutaciones en los genes que controlan la detección del oxígeno celular (como el VHL) y el mantenimiento del estado de la cromatina (como PBRM1, BAP1 y SETD2), así como los genes en la vía mTOR (PIK3CA y MTOR). Por otra parte, la hipermetilación del ADN promotor fue asociada a más estadios y grados del CCR de células claras.

Por otra parte, el CCR de células claras se puede separar en diferentes grupos según el pronóstico, la expresión génica, la metilación del ADN y los perfiles de expresión de las proteínas. Los cánceres agresivos con poca supervivencia muestran alteraciones en la expresión génica que favorecen la aparición de cambios metabólicos que conducen a la síntesis de ácidos grasos (fenotipo símil Warburg).

Por ejemplo, la menor expresión del gen AMP del ciclo de Krebs activado por la cinasa y el aumento de la expresión del gen de la vía de la pentosa fosfato acetil-CoA carboxilasa se asocian con menor supervivencia. Por otra parte, la disminución de la metilación del promotor del gen MIR21 se correlaciona con el aumento de la expresión del gen microR-21, que regula hacia abajo al gen supresor de tumores PTEN, y se asocia con menor supervivencia.

Por el contrario, se observó una supervivencia mayor asociada a la disminución de la metilación del gen promotor del gen supresor de tumores GRB10 (receptor del factor de crecimiento unido a la proteína 10) y el aumento de la expresión de la proteína GRB10, que es un regulador negativo de PI3K.

En conjunto, los autores afirman que en el CCR de células claras estos datos sugieren que los genes clave implicados en la metilación del ADN, la estructura de la cromatina y el metabolismo celular no solo pueden servir como un marcador pronóstico potencial sino también como un objetivo terapéutico potencial. Por otra parte, estas observaciones definen una gran variedad genómica entre los tumores.

Un estudio reciente que examinó la heterogeneidad intratumoral del CCR de células claras identificó diferencias sustanciales en las mutaciones de diferentes sitios dentro de un único tumor primario, así como un claro perfil de mutaciones para las lesiones metastásicas. Las mutaciones identificadas también mostraron signos de evolución convergente. Se necesitan más estudios para traducir estos hallazgos al entorno clínico.


Preguntas de investigación futuras

▪ ¿Cuáles son las características genómicas clave que definen al carcinoma renal de células claras?

▪ ¿La aplicación de una estrategia adaptada al seguimiento de los riesgos altera el curso natural de la enfermedad?

▪ ¿Cómo se desarrolla la resistencia a la terapia antiangiogénica y cómo se puede superar esta resistencia?

▪ ¿Qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse del bloqueo de los centros de control de anticuerpos y otras clases de agentes biológicos?

▪ ¿Cómo se puede apuntar racionalmente a los impulsores del l carcinoma de células no  claras?


Conclusión

El CCR es una amenaza importante y creciente para la salud pública en todo el mundo desarrollado. Se han hecho progresos sustanciales en el manejo de la enfermedad localizada, con un enfoque moderno desde los últimos 15 años, basado en la preservación del nefrón. Para los pacientes con enfermedad metastásica, la nefrectomía citorreductora se sigue considerando un enfoque razonable para aquellos que posteriormente recibirán medicamentos sistémicos nuevos.

Los agentes más comúnmente utilizados para el tratamiento del CCR metastásico son los inhibidores de los receptores del VEGF, como el sunitinib y el pazopanib, y aquellos que inhiben mTOR, como el everolimus y el temsirolimus. Lamentablemente, en última instancia, la mayoría de los pacientes progresa bajo tratamiento y muere por su enfermedad.

Los anticuerpos que bloquean los centros de control inmunológico están dirigidos a los receptores de PD-1 y CTLA-4 y pueden generar respuestas profundas y duraderas en un subgrupo de pacientes. Están en marcha investigaciones que ayudarán a definir la utilidad de estos agentes en el tratamiento del CCR y permitirán identificar a los pacientes que tienen más probabilidad de beneficiarse. También se están haciendo esfuerzos para identificar los determinantes de la respuesta y la resistencia a los fármacos antiangiogénicos y para diseñar la próxima generación de agentes que se centrará en los factores que generan la resistencia a los agentes establecidos.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

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