Profilaxis antibiótica y reflujo vesicoureteral

Introducción

Los primeros ensayos controlados aleatorizados que comparaban cirugía antirreflujo con la profilaxis antibiótica no mostraron diferencias significativas en las tasas de infección urinaria recurrente (recidivas) y en las escaras renales; sin embargo, la falta de un grupo placebo o grupo de observación impidió determinar si la cirugía o la profilaxis eran eficaces. Ensayos aleatorios más recientes, la mayoría de los cuales no estaban cegados, tuvieron resultados conflictivos en cuanto a la eficacia de la profilaxis antibiótica para reducir las recurrencias. Los autores diseñaron el ensayo “Intervención Aleatorizada para Niños con Reflujo Vesicoureteral (IANRV)” para determinar si la profilaxis antibiótica a largo plazo era eficaz en la prevención de las recidivas febriles o sintomáticas y en reducir la probabilidad de escaras renales, y la medida en la que contribuye a la resistencia bacteriana.

Métodos

Diseño del estudio y supervisión

El estudio fue un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo de profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol en niños con reflujo vesicoureteral diagnosticado después de una primera o segunda infección urinaria sintomática o febril (infección índice). El comité directivo del proyecto diseñó el ensayo, que fue patrocinado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón (INDEDR) y se llevó a cabo en virtud de una Solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación (número 75739) a la Administración de Alimentos y Drogas. La razón del estudio y el diseño se han publicado previamente, y el protocolo está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

El grupo de escritura redactó el manuscrito y responde por la integridad y exactitud de los datos y el análisis y la fidelidad del estudio con el protocolo.

Los autores incluyeron niños de 19 sitios clínicos de Estados Unidos que tuvieran entre 2 y 71 meses y que tuvieran reflujo vesicoureteral grado I a IV. Se excluyeron los niños cuya infección índice hubiera ocurrido más de 112 días antes de la aleatorización y los niños con anomalías urológicas coexistentes, contraindicaciones para el uso de trimetoprima-sulfametoxazol, o ciertas condiciones médicas (véase el anexo complementario, disponible en NEJM.org).

Los autores realizaron el seguimiento de los niños durante 2 años para determinar el resultado primario de las recurrencias febriles o sintomáticas y los resultados secundarios de cicatrices renales, falla de la profilaxis, y resistencia antibiótica. También se evaluó la vejiga y la disfunción intestinal de acuerdo con una medida normalizada (véase el anexo complementario). El protocolo fue aprobado por un comité de datos y monitoreo de seguridad del INDEDR y una junta de revisión institucional en cada sitio. Los padres o tutores legales de los niños otorgaron el consentimiento informado por escrito antes de la inscripción.

Aleatorización

La aleatorización se realizó en bloques permutados, estratificados según el sitio. El manejo de los datos y los análisis estadísticos se realizaron en un centro de coordinación de datos en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Los autores asignaron al azar a los niños a recibir suspensión de trimetoprima-sulfametoxazol en forma diaria (3 mg de trimetoprima más 15 mg de sulfametoxazol por kilo de peso) o placebo (preparado por las farmacéuticas UPM) que era casi idéntico en color, olor, sabor y consistencia. Cuatro personas del centro de coordinación de datos manejaban la vinculación del grupo de estudio asignado con los medicamentos del estudio; el software para el manejo de datos confirmó la elegibilidad de cada niño y generó asignaciones a las botellas codificadas de la medicación del estudio.

Procedimientos del estudio

Las muestras de orina de los niños que no controlaban esfínteres se obtuvieron por medio de cateterismo o aspiración suprapúbica; no se permitió utilizar bolsas colectoras. Se obtuvieron muestras limpias, al acecho, de los niños con control de esfínteres. Las infecciones índice y los resultados cumplieron estrictos criterios de diagnóstico que incluyeron pruebas de piuria en el análisis de orina, infección probada por cultivo, y fiebre (≥38°C) o síntomas del tracto urinario dentro de las 24 horas antes o después de la recolección. 

La exploración renal con tecnecio-99m-ácido dimercaptosuccínico se realizó al inicio y después de 1 y 2 años. Dos médicos especialistas en medicina nuclear pediátrica evaluaron la extensión de los defectos renales corticales semicuantitativamente por la división de la corteza en 12 segmentos y determinaron la gravedad en base al número de segmentos afectados.

Se definió como fracaso del tratamiento dos recurrencias febriles, una recurrencia febril y tres recurrencias sintomáticas, o cuatro recurrencias sintomáticas en el curso del estudio o la aparición o empeoramiento de la cicatrización al año.

Al inicio del estudio, después de la aparición del fracaso del tratamiento, y a los 24 meses, los autores obtuvieron hisopados rectales, que fueron analizados en un laboratorio central para determinar la resistencia de las Escherichia Coli aisladas a la trimetoprima sulfametoxasol. También evaluaron, en laboratorios locales, la resistencia entre los patógenos identificados en los niños con recurrencias.

Análisis estadístico

Los autores estimaron que una muestra de 300 niños en cada grupo de estudio proporcionaría al menos 80% de potencia para detectar una reducción en la proporción de niños con recurrencias febriles o sintomáticas durante un período de seguimiento de 2 años de un 20% en el grupo placebo a un 10% en el grupo trimetoprima-sulfametoxazol, a un nivel alfa de dos caras de 0,05.

El plan a priori de los autores era un análisis de recurrencias por intención de tratar, estratificado de acuerdo al lugar, utilizando un test Cochran-Mantel Haenszel con resultados faltantes imputados como eventos, así como el análisis de tiempo transcurrido hasta el evento utilizando una prueba de log-rank estratificada.

Los autores utilizaron las estimaciones de  Kaplan Meier para describir las proporciones de niños que tuvieron recurrencias febriles o sintomáticas o que cumplían con los criterios de fracaso del tratamiento. Los autores utilizaron los modelos de Cox en los análisis de los efectos del tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo, la gravedad del reflujo, y otros factores y en los análisis que fueron controlados por múltiples factores.

Los autores utilizaron la prueba exacta de Fisher para comparar los eventos adversos en los dos grupos de estudio. Los valores de P informados no se ajustaron para las comparaciones múltiples; se consideró un valor de P menor de 0,046 para indicar significancia estadística para el resultado primario. Se llevó a cabo el análisis de sensibilidad de las recurrencias febriles o sintomáticas, primero, mediante la inclusión de los niños para los cuales faltaban los datos de resultado clasificándolos como que tuvieron un evento y, en segundo lugar, omitiendo a estos niños del análisis.

Resultados

Participantes del estudio

Los autores examinaron e inscribieron niños entre junio de 2007 y mayo de 2011; sin embargo, la captura de detección de datos se inició en noviembre de 2007. De 10871 niños con los datos de detección disponibles, 1426 (13,1%) cumplían con los criterios de elegibilidad, de los cuales se inscribieron 607 (42,6%). Para 115 de los 607 niños matriculados que cumplieron con todos los criterios de elegibilidad en el transcurso del estudio, los datos de detección correspondientes para aquellos que no estaban inscritos no estaban disponibles. El seguimiento se completó en junio de 2013.

Las características demográficas y clínicas basales de los participantes en el estudio fueron reportadas previamente. Brevemente, 554 niños (91,3%) se inscribieron después de su primera infección del tracto urinario; la infección índice fue febril en 521 niños (85,8%).

La mediana de edad fue de 12 meses, y 558 (91,9%) de los chicos eran niñas. Un total de 484 de 602 niños (80,4%) tenían reflujo vesicoureteral grado II o III; 287 de 600 niños (47,8%) tenían reflujo bilateral. De 126 niños que controlaban esfínteres, 71 (56,3%) tenían síntomas de disfunción de la vejiga y disfunción intestinal.

No hay diferencias significativas evidentes en el sexo, la raza o grupo étnico entre los niños inscriptos y los que fueron seleccionados pero no inscriptos. Los grupos de estudio no difirieron significativamente con respecto a cualquier característica basal.

Adherencia

Los padres de 467 niños (76,9%) reportaron haber administrado la medicación del estudio por lo menos el 75% del tiempo, y los padres de 517 niños (85,2%) reportaron haberla administrado al menos el 50% del tiempo. Los padres de 91 niños en el grupo profilaxis y de 76 niños en el grupo placebo interrumpieron la medicación del estudio. No se observó diferencia significativa en la adherencia informada al régimen de medicación del estudio entre los grupos.

Recurrencias de infección urinaria febril o sintomática 

Durante el estudio, 111 niños tuvieron 171 recurrencias de infección urinaria. De las primeras 111 recurrencias, 80 (72,1%) eran febriles; 2 primeras recurrencias ocurrieron después de 24 meses, pero antes de la última visita del estudio. El riesgo de recurrencias febriles o sintomáticas se redujo a la mitad entre los niños que recibieron profilaxis en comparación con los que recibieron placebo, y la diferencia entre los dos grupos se incrementó progresivamente con el tiempo (razón de riesgo, 0,50; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,34 a 0,74).

El intervalo entre la inscripción y el 10% de incidencia de recurrencia fue de 336 días en el grupo profilaxis y de 106 días en el grupo placebo. Ocho niños (IC 95%, de 5 a 16) deberían haberse tratado durante 2 años para prevenir un caso de infección urinaria febril o sintomática.

En el análisis primario por intención de tratar con la suposición de que los niños en los que faltaban datos de los resultados primarios habrían tenido un evento, una proporción significativamente menor de niños que recibieron profilaxis, en comparación con los que recibieron placebo, tuvieron una recurrencia febril o sintomática (25,5% vs 37,4%; riesgo relativo, 0,68; IC 95%, 0,53 a 0,87).

Se obtuvieron resultados similares a partir del análisis de sensibilidad que incluía niños en los que faltaban datos de resultado pero asumiendo que no habían tenido un evento (12,8% vs 25,4%; riesgo relativo, 0,55; IC 95% 0,38 a 0,78) y omitiendo a los niños en los que faltaban datos del resultado primario (14,8% frente a 27,4%; riesgo relativo, 0,54; IC 95%, 0,38 a 0,77).