La clínica y el tratamiento en escenarios desfavorables | 01 SEP 14

Ébola: ¿una amenaza creciente?

El último brote del ébola virus Zaire en África Occidental de nuevo ha demostrado la capacidad limitada de los sistemas de salud pública para responder a las enfermedades transmisibles poco comunes, altamente virulentas.
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Fuente: DOI: 10.1056/NEJMp1405314 Ebola — A Growing Threat?
INDICE:  1. Disparidades en recursos de salud | 2. Ébola: ¿una amenaza creciente?
Disparidades en recursos de salud

Un brote de la enfermedad del virus del Ébola (EVD) ha sacudido al África occidental cobrando más de 1.000 vidas desde que el virus surgió en Guinea a principios de 2014. El rápido aumento de casos en los países africanos de Guinea, Liberia y Sierra Leona han tenido a las autoridades de salud pública en estado de alerta durante toda la primavera y el verano.

Los acontecimientos más recientes que incluyen la propagación de EVD a Nigeria (país más poblado de África) y la reciente evacuación hacia los Estados Unidos de dos trabajadores de la salud con EVD han cautivado la atención y preocupación del mundo. Los profesionales de la salud y el público en general tienen dificultades para comprender estas dinámicas que se desarrollan y para separar la desinformación y la especulación de la verdad.

El Ébola identificado originalmente en 1976 en Yambuku, Zaire (ahora República Democrática del Congo), y Nzara, Sudán del Sur, es causado por un virus ARN de la familia filovirus. "Ebola" (nombre de un río en Zaire) y comprende cinco especies diferentes - ébolavirus Zaire, Bundibugyo virus Ébola, virus Ébola Tai Forest, Sudán virus Ébola, y Reston virus Ébola. Reston ebolavirus.

No se sabe qué causa la enfermedad en los seres humanos, pero las tasas de mortalidad en los brotes de las otras cuatro especies han oscilado entre 25 a 90% .1 La cepa que circula actualmente en África occidental tiene 97% de homología con las muestras de virus Ébola Zaire que se encuentran en el República Demócrata del Congo y en Gabon.2 Esta cepa se ha traducido históricamente en la mortalidad más alta (90%), aunque la tasa de mortalidad estimada en el brote actual es menos de 60% .3

Los brotes probablemente se originan a partir de un reservorio animal y posiblemente involucran especies intermedias adicionales. El depósito más probable parece ser un murciélago de la fruta, aunque que la vinculación no ha sido confirmada.1 La transmisión a los seres humanos puede haber ocurrido a través del contacto directo con el tejido o con fluidos corporales de un animal infectado.

En particular, el virus Ébola es un patógeno zoonótico, y su circulación entre los seres humanos es poco frecuente, lo que explica el carácter intermitente e imprevisible de los brotes. De hecho, aunque el virus ha causado más de 20 brotes desde su identificación en 1976, había causado menos de 1.600 muertes antes de 2014, con un recuento de casos que van desde un puñado hasta 425 en el brote de Uganda de 2000 y 2001.3

En la mayoría de los casos, el virus surgió en zonas rurales geográficamente restringidas y los brotes estaban contenidos a través de las medidas de salud pública de rutina, tales como la identificación de casos, la localización de contactos, el aislamiento del paciente y la cuarentena para romper la cadena de transmisión del virus.

A principios de 2014, el Ébola surgió en una remota región de Guinea, cerca de las fronteras con Sierra Leona y Liberia. Desde entonces, la epidemia ha crecido de forma espectacular, impulsada por varios factores. En primer lugar, Guinea, Sierra Leona y Liberia son los países con pocos recursos para hacer frente a los principales desafíos de la salud, tales como la malaria y otras enfermedades endémicas, algunas de las cuales pueden confundirse con el Ébola.

Por otro lado, sus fronteras son porosas, y el movimiento entre países es constante. La infraestructura de atención de salud es inadecuada, los trabajadores de salud y los suministros esenciales, incluyendo el equipo de protección personal son escasos. Las prácticas tradicionales, como bañar a los cadáveres antes del entierro han facilitado la transmisión. La epidemia se ha extendido a las ciudades, lo que complica el estudio de los contactos.

Finalmente, décadas de conflicto han dejado a las poblaciones desconfiadas de los funcionarios del gobierno y de todas las figuras de autoridad tales como los profesionales de la salud. Si se añade a estos problemas un virus de rápida propagación con una alta tasa de mortalidad el alcance del desafío se vuelve claro.

Aunque la amenaza regional de Ébola en África occidental ocupa un lugar preponderante, la posibilidad de que el virus adquiera un punto de apoyo en los Estados Unidos u otro país de altos de recursos sigue siendo muy pequeña. Aunque el tránsito aéreo mundial podría, y muy probablemente podrá, permitir que una persona infectada asintomática viaje a bordo de un avión y, sin saberlo, lleve el virus Ébola a un país de mayores ingresos, la contención debe ser fácilmente alcanzable.

Los hospitales en esos países por lo general tienen una excelente capacidad de aislar a las personas con casos sospechosos y de cuidar de ellos de forma segura en caso de que se enfermen. Las autoridades sanitarias tienen los recursos y la formación necesarios para rastrear y monitorear a los contactos. Existen protocolos para el manejo apropiado de los cadáveres y para la eliminación de materiales de riesgo biológico.

Además, las características del propio virus limitan su propagación. Numerosos estudios indican que el contacto directo con los fluidos corporales infectados - generalmente las heces, vómito o sangre - es necesario para la transmisión y que el virus no se transmite de persona a persona a través del aire o por contacto casual. Los procedimientos de aislamiento han sido claramente definidos por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Un alto índice de sospecha, las prácticas apropiadas de control de infecciones y las investigaciones epidemiológicas deben limitar rápidamente la propagación del virus.

Reconocer los signos del Ébola puede ser un reto clínico, sin embargo, ya que los primeros síntomas son inespecíficos (recuadro). Es esencial obtener una historia cuidadosa y rápida acerca de los viajes. El período de incubación dura típicamente de 5 a 7 días, aunque puede ser tan corto como 2 días y hasta 21 días. Las muestras de sangre por lo general comienzan a dar positivo en el diagnóstico basado en las reacciones de cadena de polimerasa un día antes de que aparezcan los síntomas. Los síntomas típicos incluyen: fiebre, debilidad profunda y diarrea. Se ha descrito una erupción maculopapular al igual que las anormalidades de laboratorio, incluyendo niveles elevados de transaminasas, linfocitopenia marcada y trombocitopenia. Las complicaciones hemorrágicas ocurren en menos de la mitad de las personas infectadas, y el sangrado mayor es relativamente raro.1, 4

Una vez que se sospecha que el virus de Ébola, el CDC puede confirmar el diagnóstico con el uso de una prueba de laboratorio aprobada en virtud de una autorización de uso de emergencia. Las medidas de salud pública como el aislamiento precoz y el control de la infección son críticos. Además, debe ser administrada una atención de apoyo agresiva. Monitorización hemodinámica avanzada y las intervenciones que están disponibles en los hospitales en los Estados Unidos podrían resultar en tasas de supervivencia mucho más altas que las que actualmente se observan en África Occidental.

Con respecto al transporte internacional de pacientes, los beneficios de las capacidades avanzadas de soporte vital que están disponibles en los países ricos en recursos deben sopesarse frente a los riesgos del transporte aéreo, dada la inestabilidad hemodinámica asociada con la enfermedad.

Recientemente, se ha prestado gran atención a las terapias sin licencia y a las vacunas. Entre las terapias en desarrollo se encuentra un "cóctel" de anticuerpos humanizados de ratón ("ZMapp"), que ha demostrado ser prometedor en los primates no humanos. El ZMapp fue administrado a dos ciudadanos estadounidenses que fueron evacuados recientemente de Liberia a Atlanta, y ambos pacientes han tenido una mejoría clínica. Sin embargo, no está claro si el ZMapp condujo a la recuperación, y con sólo dos casos, las conclusiones respecto a su eficacia deben ser demoradas.

Por otra parte, la oferta de ZMapp sigue siendo limitada a un puñado de dosis, y la producción a gran escala, aunque en marcha, va a tomar tiempo. Otros agentes terapéuticos candidatos incluyen a los inhibidores de la ARN-polimerasa y a pequeñas nanopartículas de ARN de interferencia que inhiben la producción de proteínas.5

La evaluación preclínica de varias vacunas candidatas también está en marcha, y se prevé un desarrollado en los Institutos Nacionales de Salud que entrará en un ensayo de fase 1 este otoño, en espera de una decisión de la Administración de Alimentos y Drogas (FDA). Esta vacuna de adenovirus del chimpancé-vector, incluye dos genes que codifican glicoproteínas del Ébola. Otros dos candidatos a vacunas implican pseudotipos de virus de la estomatitis vesicular. Se espera que la prueba clínica humana de una de estas vacunas pueda comenzar a principios de 2015.

Si bien estas intervenciones permanecen en vías de desarrollo acelerado, las medidas de salud pública están disponibles hoy en día y tienen un historial probado de control de los brotes Ébola. Por otra parte, el despliegue prematuro de las intervenciones no probadas podría causar un daño involuntario y comprometer una relación ya tensa entre los profesionales sanitarios y los pacientes en el África occidental. Es necesaria una evaluación rápida pero adecuada de terapias y vacunas candidatas.

Se deben ofrecer exenciones para uso compasivo o de emergencia, la distribución de las intervenciones escasas debe llevarse a cabo con una orientación ética y una cuidadosa revisión de la regulación. Es poco probable que cualquier cura milagrosa ponga fin a la actual epidemia. Por el contrario, las prácticas de salud pública necesitan de un compromiso con las comunidades afectadas, una considerable ayuda internacional y la solidaridad mundial para derrotar al Ébola en África Occidental.

El reciente surgimiento del Ébola virus Zaire en África occidental1 ha llegado como una sorpresa en una región más conocida por su endémica fiebre de Lassa, otra fiebre hemorrágica viral causada por un arenavirus del Viejo Mundo. Sin embargo, en la región se ha registrado actividad del ébolavirus anterior a este momento. A mediados de la década de 1990, los científicos descubrieron el ébolavirus Côte d'Ivoire (ahora conocido como Tai Bosque ebolavirus) como causa de un solo caso no fatal reportado por un investigador que llevaba a cabo una necropsia en un chimpancé infectado. El episodio inició una investigación importante alrededor de la región de Tai Forest, un esfuerzo que no pudo identificar el depósito de esta nueva especie de Ébola. Desde ese incidente, los países de África Occidental no han reportado ninguna evidencia de la presencia del virus Ébola.

Los ébolavirus pertenecen a la familia Filoviridae, un grupo taxonómico de virus con envoltura, de ARN de cadena negativa no segmentado que incluye a los géneros Marburg virus y cuevavirus, con una sola especie cada uno, y al ébola virus, con cinco especies. Todos los ébolavirus africanos conocidos pueden infectar a los humanos y causar síntomas similares, pero varían en términos de progresión de la enfermedad y de virulencia, con tasas de mortalidad que oscilan entre menos de 40% para el Bundibugyo ébol avirus hasta aproximadamente el 50% para el Sudán ebolavirus, y de 70 a 90% para el Zaire ebolavirus.2 La virulencia de Tai ébola virus forestal es difícil de evaluar porque no ha habido un solo caso registrado, y la especie asiática Reston ébola virus, parece causar una infección asintomática en los seres humanos.

Los seres humanos infectados con ébola virus comúnmente se presentan inicialmente con síntomas inespecíficos como: fiebre, vómitos y diarrea severa, con hemorragia visible que aparece en menos de la mitad de los casos como en el brote actual.1 2 Debido a la deficiente infraestructura, a las preocupaciones de bioseguridad asociadas a los procesos de cuidado, a la autopsia de los pacientes y al foco esencial en la contención de la enfermedad durante los brotes, ha habido poco estudio empírico para entender la patogénesis de la infección o la patología del ébolavirus humano.

Los modelos de enfermedad sustitutos más cercanos son monos, el cynomolgus y el macacos rhesus, que presentan signos clínicos de fiebre hemorrágica viral cuando se infectan con la mayoría de ébolavirus. El Zaire ébolavirus es letal de manera uniforme en estos macacos y los expertos han asumido que su patología y fisiopatología se parecen mucho a los de las infecciones de virus Ébola en los seres humanos: inmunosupresión, aumento de la permeabilidad vascular, y deterioro de la coagulación han sido identificados como los sellos distintivos de la enfermedad.2

En general se encuentra evidencia de hemorragia microscópica pero el grado de sangrado varía de indetectable a agudamente visible. La denominación introducida recientemente de "enfermedad del virus del Ébola" no puede transmitir la gravedad de una fiebre hemorrágica viral con un síndrome clínico que debe dar lugar a pautas de aislamiento que aseguren el manejo de los casos y la aplicación apropiada de medidas de control de infecciones.
Los ébolavirus son patógenos zoonóticos supuestamente transportados por diversas especies de murciélagos de la fruta que están presentes en toda África central y subsahariana.

En contraste con el Marburgvirus, cuyo depósito se ha identificado en los murciélagos de la fruta Rousettus aegyptiacus, 3 los ébola virus aún no han sido aislados de murciélagos que tengan evidencia molecular y sero-epidemiológica de la infección. La introducción más probable a los humanos se produce a través del contacto directo con los murciélagos o con sus excreciones o secreciones o por contacto con otros huéspedes finales, como los grandes simios. Desde que el Reston ébola virus ha sido descubierto en los cerdos de las islas Filipinas, la posibilidad de que puedan ser huéspedes provisionales o amplificadores no debe ser desestimada hasta que sea dilucidada la ecología del ébola virus.

La transmisión de humano a humano conduce a brotes, que a menudo se inician mediante una única introducción procedente desde un reservorio de vida silvestre u otro huésped e involucran variantes de virus con poca diversidad genética, como en el brote actual en África Occidental.1 Por otra parte, algunos brotes registrados han tenido su origen en múltiples introducciones que han resultado en una mayor diversidad genética viral entre los posteriores distintas cadenas de transmisión de humano a humano. Dentro de una misma especie, sin embargo, se ha demostrado que las variantes del virus tienen una baja diversidad genética, a menudo menos de un pequeño tanto por ciento, como se ilustra por la nueva variante aislada de los pacientes en Guinea.1 Tal diversidad limitada por lo general conduce a la neutralización de la reactividad cruzada dentro de la especies.

La caracterización biológica de los diversos ébola virus Zaire, sus tasas de letalidad y su virulencia en modelos animales han fracasado hasta ahora para proporcionar pruebas convincentes de las diferencias obvias en la patogenicidad. Por lo tanto, se debe suponer que la nueva variante de África Occidental no es más virulenta que los ébola virus Zaire anteriores; una tasa de mortalidad de alrededor del 70%, si se confirma, incluso podría indicar menor virulencia.

El hallazgo de que la variante Guinea reside en una posición más basal dentro del clado (grupo de organismos que son clasificados juntos como descendientes de un ancestro común) que el anteriormente conocido ébola virus Zaire 1 argumenta en contra de una introducción desde África central y en su lugar apoya la probabilidad de una evolución distinta en África Occidental. Estos resultados refuerzan la hipótesis de que los ébola virus tienen una distribución geográfica más amplia de lo que se pensaba.

Actualmente no existe una profilaxis con licencia o tratamiento para cualquier infección por ébolavirus o Marburgvirus; por lo tanto, el tratamiento es meramente de soporte.2 Durante la última década, sin embargo, múltiples opciones han demostrado una eficacia prometedora en modelos macacos de filovirus, y algunos de los enfoques han completado o están por lo menos cercanos a la fase 1 de pruebas clínicas en seres humanos.4

El principal candidato para la intervención terapéutica parece ser el tratamiento con anticuerpos, que ha tenido éxito en macacos incluso cuando los anticuerpos se administran más de 72 horas después de la infección. Los enfoques de tratamiento que involucran ARN modulador (es decir, ARN de interferencia pequeños u oligómeros de morfolino fosforodiamidato) se están siguiendo de cerca, junto con una pequeña molécula prometedora como droga sintética, BCX4430.5 Los enfoques de vacunas más prometedores se basan en tecnologías recombinantes, tanto por virus como partículas producidas a través de la transfección del plásmido y vectores virales incompetentes y competentes para la replicación viral.4 Entre los últimos, los vectores del virus de la estomatitis vesicular han demostrado eficacia dentro de 24 a 48 horas después de la infección en macacos rhesus.

En ausencia de estrategias de intervención eficaces, el diagnóstico se convierte en un elemento clave de nuestra respuesta a los ébola virus. La detección de la infección descansa en gran medida en las técnicas moleculares que utilizan múltiples ensayos de reacción en cadena de la transcriptasa inversa de la polimerasa que se pueden utilizar en los sitios remotos de brotes.

La detección de antígeno se puede realizar en paralelo o servir como prueba confirmatoria para el diagnóstico inmediato, mientras que los ensayos para la detección de anticuerpos (por ejemplo, IgM e IgG) son pruebas secundarias principalmente importantes en la vigilancia. La detección molecular depende en gran medida de la conservación de la secuencia, y los ensayos establecidos pueden fallar cuando se aplican a las nuevas variantes o cepas de virus.

Por lo tanto, el intercambio en tiempo real de la información, en particular los datos de la secuencia, es absolutamente fundamental para nuestra capacidad de respuesta, ya que cualquier retraso podría tener consecuencias desastrosas para la salud pública. Además, los diagnósticos siguen siendo esenciales para el proceso que consume tiempo de rastreo de contactos durante un brote y para superar los obstáculos a la reintroducción de los sobrevivientes en su comunidad.

El último brote del ébola virus Zaire en África Occidental de nuevo ha demostrado la capacidad limitada de los sistemas de salud pública para responder a las enfermedades transmisibles poco comunes, altamente virulentas. Los sectores médicos y de salud pública necesitan con urgencia mejorar la educación y la vigilancia. Y deben ser implementados en las regiones clave dentro o cerca de las áreas donde estos virus son endémicos los procedimientos de diagnóstico rápido y fiable para que los sistemas locales de salud pública no tengan que depender de los laboratorios de referencia distantes, que deberían desempeñar un papel más confirmatorio en el futuro. Además, para optimizar las capacidades de diagnóstico y de respuesta, es fundamental que la información sea compartida en tiempo real, como lo fue durante la pandemia del síndrome respiratorio agudo severo y durante los brotes recurrentes de gripe.

A pesar de años de investigación sobre ébola virus y marburgvirus todavía no es posible administrar vacunas o tratamientos para la población en situación de riesgo o a los equipos de ayuda médica. Si vamos a practicar una medicina de vanguardia, en lugar de simplemente el control de brotes, tenemos que avanzar en enfoques que conduzcan hacia la aprobación y concesión de licencias. Esta brecha debería cerrarse en los próximos años si podemos seguir avanzando antes de que el Ébola (o un virus relacionado) golpee otra vez.


Fuente: Ebola — Underscoring the Global Disparities in Health Care Resources. Anthony S. Fauci, M.D. DOI: 10.1056/NEJMp1409494 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1409494?query=featured_ebola

Referencias:

  1. Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011;377:849-862
  2. Baize S, Pannetier D, Oestereich L, et al. Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea — preliminary report. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1404505.
  3. Chronology of Ebola hemorrhagic fever outbreaks. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/vhf/ebola/resources/outbreak-table.html).
  4. Bwaka MA, Bonnet MJ, Calain P. Ebola hemorrhagic fever in Kikwit, Democratic Republic of Congo: clinical observations in 103 patients. J Infect Dis 1999;179:Suppl 1:S1-S7
  5. Feldmann H. Ebola — a growing threat? N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMp1405314.
 

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