Ácido fólico, embarazo y asma | 07 NOV 11

Acido fólico en embarazadas y desarrollo de atopía, asma y función pulmonar en niños

Análisis del uso de folatos en embarazadas y desarrollo de atopía y asma en niños
Autor/a: Dres. Fabienne J.H Magdelijns, Monique Mommers, John Penders, Luc Smits y Carel Thijs Pediatrics 2011; 128; e135

Durante muchos años, el suplemento de ácido fólico antes y durante el primer trimestre del embarazo se ha promovido en todo el mundo.  Se demostró una reducción de los defectos del tubo neural del 23% al 78% con la ingesta de 200 a 400 microgramos de ácido fólico como suplemento diario durante el embarazo. Además, se puede reducir el riesgo de otras malformaciones congénitas con una adecuada ingesta de ácido fólico durante el embarazo.

Contrariamente a los bien estudiados efectos positivos, poca investigación se llevó a cabo sobre los posibles efectos adversos del suplemento de ácido fólico durante el embarazo. El ácido fólico tiene la función de dador de metilos en las reacciones bioquímicas, y existen hipótesis de que a través de la metilación del ADN, una dieta rica en dadores metilos podría aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas, como se ha visto en ratones.

Para el entender de los autores, sólo dos estudios han investigado la relación entre el suplemento de ácido fólico durante el embarazo y las enfermedades de las vías respiratorias en niños. Haberg y col. demostraron que el suplemento precoz con ácido fólico en el embarazo se asoció con un pequeño aumento del riesgo de sibilancias en los niños durante los primeros 18 meses de vida. Recientemente, Whitrow y col. observaron que el suplemento con ácido fólico al final del embarazo se asoció con un mayor riesgo de asma en la infancia.  Ninguno de los estudios en niños incluyeron mediciones de niveles maternos de ácido fólico en el embarazo, pero un estudio reciente en adultos encontró que la deficiencia de ácido fólico estuvo asociada con asma diagnosticada clínicamente.  Sin embargo, Granell y col. y Thuesen y col. no encontraron evidencia de asociación entre la alteración del metabolismo del folato y el desarrollo de atopía en niños o en adultos.  Más recientemente, Haberg y col., en un estudio observacional, demostraron que los altos niveles plasmáticos de folatos en las madres (>17,84nmol/L) en el segundo trimestre del embarazo se asociaban con un aumento del riesgo de asma en los hijos a los 3 años de edad.

El presente estudio tiene como objetivo investigar prospectivamente la relación entre el uso materno de ácido fólico durante el embarazo y el desarrollo de manifestaciones atópicas, incluyendo eccema, dermatitis atópica (DA), nivel de inmunoglobulina E (IgE) total, sensibilización alérgica (IgE específica), sibilancias y asma y de la función pulmonar hasta la edad de 6 a 7 años, utilizando un cuestionario sobre el uso de suplementos de ácido fólico, así como medidas del nivel intracelular de ácido fólico (NIAF) en sangre.

Métodos

Población de estudio
El presente estudio se llevó a cabo dentro del estudio de cohorte prospectivo KOALA (en holandés: el Niño, los Padres y la Salud: estudio del estilo de vida y de la constitución genética) en los Países Bajos con el objetivo de investigar los factores de riesgo tempranos de atopía y asma. En resumen, a partir de octubre de 2000, se reclutaron mujeres sanas en la semana 10 a 14 de embarazo a partir de un estudio de cohorte prospectivo en curso, relacionado con dolor pélvico en el embarazo (n=7020); estas personas conformaron el grupo de reclutamiento convencional (n=2343).  Además, las mujeres con 10 a 14 semanas de embarazo fueron reclutadas a través de carteles en tiendas de alimentos orgánicos, consultorios médicos y de parteras; estas personas formaron el grupo de reclutamiento alternativo (n=491).  La información sobre el uso de suplementos durante el embarazo y los resultados sobre atopía en los hijos fueron todos recogidos de forma prospectiva mediante el uso de cuestionarios repetidos durante el embarazo (semanas 14 y 34) y a las edades de 3, 7,12 y 24 meses, 4 a 5 años y de 6 a 7 años.  Se tomaron muestras de sangre venosa aproximadamente a las 35 semanas de embarazo para determinar el NIAF (n=837).  Los hijos de mujeres que habían dado muestras de sangre en el embarazo fueron candidatos para las visitas domiciliarias.  Durante la misma, a los 2 años de edad (n=842), se evaluaron las manifestaciones de DA y se tomó una muestra de sangre para la determinación de niveles de IgE total y específica.  En la actualidad, las visitas en el hogar se están llevando a cabo para evaluar la función pulmonar.

Todos los padres firmaron formularios de consentimiento informado.  La aprobación ética para el estudio KOALA se obtuvo del Comité de Ética Médica de la Universidad de Maastricht/Hospital Universitario de Maastricht y del Comité Central Holandés para Estudios Médicos en Humanos.

Los criterios de exclusión fueron: embarazo múltiple, nacimiento con < 37 semanas de gestación, muerte perinatal, anomalías congénitas relacionadas con la inmunidad (Síndrome de Down), y falta de respuesta a cualquiera de los cuestionarios en el primer año de vida.  Al final, 2640 niños fueron incluidos en el estudio.

Uso de ácido fólico
Para evaluar el uso de suplementos de ácido fólico durante el embarazo, se incluyó la siguiente pregunta en el cuestionario a completar en las semanas 14 y 34 de embarazo: “¿Tomó ácido fólico, ya sea como un suplemento independiente o como parte de un suplemento multivitamínico, antes o durante su embarazo?” También se les preguntó cuando habían comenzado a tomar suplementos: antes o después de la concepción y en que trimestre (primero, segundo y/o tercero).  Se dividieron a las mujeres en dos categorías: las que tomaron ácido fólico versus las que no tomaron.  Por otra parte, se dividió a las usuarias de ácido fólico en las que comenzaron precozmente (uso durante el período de asesoramiento {4semanas antes hasta 8 semanas después de la concepción} y/o uso únicamente durante el primer trimestre), las que lo utilizaron durante todo el embarazo, y una categoría “restante” (las usuarias que no entraban en ninguna de estas categorías {por ejemplo: las que utilizaron ácido fólico sólo durante el segundo y tercer trimestre}).  Para eliminar la posibilidad de que otras vitaminas en los suplementos multivitamínicos pudieran ser la causa de una posible asociación, también se analizó el ácido fólico como suplemento independiente.

Niveles intracelulares de ácido fólico
Se utilizó inmunofluorescencia para medir el nivel de ácido fólico lisado en los eritrocitos de las muestras de sangre tomadas en la semana 35 de gestación.  La concentración de ácido fólico en los eritrocitos se calculó utilizando la siguiente fórmula: ácido fólico lisado (nmol/L) x 23 (factor de dilución) x (100/ % hematocrito).  Para el análisis estadístico se determinaron quintiles en base a la distribución en la cohorte total.

Eccema
El eccema se evaluó a los 7, 12 y 24 meses y a los 6 a 7 años en base a la siguiente pregunta del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia (EIAAI): “¿Su hijo sufrió una erupción pruriginosa intermitente en los últimos meses?”. Si esta pregunta fue contestada afirmativamente, los niños fueron clasificados como portadores de eccema.  Los niños fueron clasificados como sin eccema si los padres no informaron eccema en cualquiera de los 4 cuestionarios, o si sólo informaron dermatitis del pañal, erupción alrededor de los ojos, y/o del cuero cabelludo.

Dermatitis atópica
Una enfermera entrenada examinó a los niños en el hogar buscando manifestaciones de DA a los 2 años utilizando los criterios del Grupo de Trabajo del Reino Unido.  En resumen, la probabilidad de DA se derivó de la presencia de 4 síntomas clínicos: (1) erupción cutánea pruriginosa; (2) historia de dermatitis flexural; (3) dermatitis flexural visible; e (4) inicio antes de los 2 años.  Los niños con una probabilidad >0,9 se consideraron con DA.

Sensibilización alérgica y niveles de IgE Total
Los niveles de IgE total y específica se determinaron en 815 muestras de sangre venosa tomadas a los 2 años de edad.  Los niveles séricos de IgE total fueron medidos por radioinmunoanálisis, con una detección límite de < 0,50UI/mL.  Se definió el aumento del nivel de IgE total como un valor  > 25 UI/mL, basado en el percentilo 67 de la distribución en la cohorte total.  Se utilizó un test radioalergosorbente con un límite de detección < 0,13 UI/ml  para determinar el nivel sérico de IgE específica contra el huevo de gallina, la leche de vaca, el maní, el polen de abedul, el polen de gramíneas, la caspa de gatos, la caspa de perros, y los ácaros del polvo de la casa.  La sensibilización alérgica se definió como un nivel de IgE específica > 0,3UI/mL para 1 o más de los alérgenos testeados.

Sibilancias
Las sibilancias fueron evaluadas en los cuestionarios a la edad de 2 años, 4 a 5 años, y 6 a 7 años en base a la siguiente pregunta del EIAAI: “¿Sufrió su hijo sibilancias en los últimos 12 meses?” Se usó la misma pregunta a la edad de 3, 7 y 12 meses, preguntando a los padres si su hijo  había sufrido sibilancias desde el último seguimiento.

Asma
El asma se definió como usualmente se realiza el diagnóstico médico en base a los síntomas clínicos y/o el uso de medicación para el asma en los últimos 12 meses.  Los síntomas clínicos se definieron por la presencia de por lo menos un ataque de sibilancias o disnea en los últimos 12 meses.  El uso de medicamentos para el asma se definió como el uso regular (uso diario durante al menos 2 meses o el uso asociado  a la actividad física) de broncodilatadores inhalatorios de acción corta o el uso de corticosteroides inhalatorios y medicamento utilizados de acuerdo con las directrices holandesas de tratamiento del asma bronquial en niños.

La evaluación de los síntomas del asma a la edad de 6 a 7 años se basó en las siguientes preguntas del EIAAI: “¿Su hijo sufrió sibilancias en los últimos 12 meses?” y “¿Su hijo sufrió falta de aire en los últimos 12 meses?”.  Se evaluó el diagnóstico médico y el uso de medicamentos para el asma con las siguientes preguntas: “¿Algún médico diagnosticó asma a su hijo?” y “¿Su hijo usó medicamentos para el asma o sibilancias en los últimos 12 meses, y si es así, ¿Qué medicamentos?”.

Función pulmonar
Durante la visita a la casa del niño a la edad de 6 a 7 años, se realizó una espirometría por un asistente de investigación entrenado.  El volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) y la capacidad vital forzada (CVF) fueron evaluados como porcentaje de VEF1 (%VEF1) y porcentaje de CVF (%CVF), tomando en cuenta el sexo, la edad, la etnia, el peso y la altura, temperatura ambiente, humedad, y presión barométrica.  La prueba se realizó siguiendo las guías de la Sociedad Americana de Tórax y la Sociedad Europea de Neumonología.  Las pruebas se realizaron con el niño sentado y se continuó hasta lograr 3 curvas aceptables, con un máximo de 8 intentos.

Análisis Estadístico
Los datos fueron analizados con el programa SPSS 15.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).  Se utilizó regresión logística univariable y multivariable para evaluar la asociación entre el consumo de ácido fólico y los niveles intracelulares de ácido fólico durante el embarazo, el asma, la sensibilización alérgica, la IgE total y la DA.  Se utilizó regresión lineal para evaluar los resultados de la función pulmonar.  Se utilizaron modelos de ecuación de estimación generalizada (EEG) con una estructura de correlación intercambiable para los resultados repetidos: sibilancias y eccema.

Todos los análisis fueron ajustados por potenciales factores de confusión: grupo de reclutamiento, ingesta materna de antibióticos, consumo de tabaco y alcohol durante el embarazo, modo y lugar de parto, peso al nacer, sexo, tratamiento con antibióticos durante los primeros 6 meses de vida, exposición al humo de tabaco ambiental y animales domésticos, lactancia materna, nivel de educación materna, antecedentes familiares de atopía, hermanos, asistencia a guardería, y uso de multivitamínicos o de otros suplementos durante el embarazo.  Los autores realizaron un ajuste para esto último para excluir la posibilidad de que otras vitaminas incluidas en multivitamínicos o suplementos interfieran con la asociación investigada en el presente estudio.

En el análisis de EEG, se ajustó para la exposición al humo del tabaco en cada momento de la medición por separado (3, 7, 12 y 24 meses, 4-5 años y 6-7 años). Los participantes fueron reclutados a través de 2 diferentes canales de reclutamiento, por lo tanto, se testearon las interacciones entre la exposición al ácido fólico y el grupo de reclutamiento.  Debido a que las diferentes interacciones no alcanzaron significación estadística para cualquiera de los resultados (P<0,05), los participantes de ambas formas de reclutamiento se combinaron para el análisis. Igualmente, no se encontró interacción estadísticamente significativa entre la exposición al ácido fólico y la historia familiar de atopía.

 

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