Carcinoma hepatocelular

Anualmente, el carcinoma hepatocelular se diagnostica en más de medio millón de personas en todo el mundo, incluyendo aproximadamente 20.000 casos nuevos en los Estados Unidos. El cáncer de hígado es el quinto tipo de cáncer en la mayoría de los hombres y el séptimo en las mujeres. La mayor parte de la carga de la enfermedad (85%) se produce en los países en desarrollo y la tasa de incidencia más elevada ocurre en las regiones donde la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es endémica: sudeste asiático y África subsahariana. El carcinoma hepatocelular es raro antes de los 40 años y alcanza el máximo aproximadamente a los 70 años de edad. Las tasas de cáncer de hígado entre los hombres son 2 a 4 más elevada que la tasa entre las mujeres. El carcinoma hepatocelular relacionado con la infección con el virus de la hepatitis C (VHC) se ha convertido en la causa de muerte por cáncer que más rápidamente crece en los Estados Unidos. En este país, en las dos últimas décadas su incidencia se ha triplicado pero la tasa de supervivencia a los 5 años sigue estando por debajo del 12%. El mayor aumento proporcional de casos de carcinoma hepatocelular se ha observado en hispanos y blancos, de 45 a 60 años.

Factores de Riesgo

Los principales factores de riesgo de carcinoma hepatocelular relacionado con la infección por el VHB o el VHC son la enfermedad hepática alcohólica y más probablemente el hígado graso no alcohólico. Las causas menos comunes son la hemocromatosis hereditaria, la deficiencia de α1-antitripsina, la hepatitis autoinmune, algunas porfirias y la enfermedad de Wilson. La distribución de estos factores de riesgo entre los pacientes con carcinoma hepatocelular es muy variable, dependiendo de la región geográfica y la raza u origen étnico. La mayoría de estos factores de riesgo conducen a la formación y la progresión de la cirrosis, la cual está presente en el 80-90% de los pacientes con carcinoma hepatocelular. El riesgo acumulado a los 5 años de desarrollar el carcinoma hepatocelular en los pacientes con cirrosis oscila entre el 5% y el 30%, dependiendo de la causa (el riesgo es mayor entre las personas infectadas con el VHC), la región o grupo étnico (17% en Estados Unidos y 30% en Japón) y, el estadio de la cirrosis (con mayor riesgo entre los pacientes con la enfermedad descompensada).

En todo el mundo, la infección crónica por el VHB representa aproximadamente el 50% de todos los casos de carcinoma hepatocelular y prácticamente de todos los casos infantiles. En las zonas endémicas de Asia y África, donde la infección por el VHB se transmite de la madre al recién nacido, hasta el 90% de las personas infectadas tiene un curso crónico, con la frecuente integración del VHB al ADN del huésped. Aunque el VHB puede causar carcinoma hepatocelular en ausencia de cirrosis, la mayoría (70 a 80%) de los pacientes con VHB y carcinoma hepatocelular tiene cirrosis. El riesgo de carcinoma hepatocelular entre las personas con infección por VHB crónica (aquellos que tienen positivo el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) se incrementa aún más si son hombres o ancianos, han estado infectados por un mucho tiempo, tienen una historia familiar de carcinoma hepatocelular, han estado expuestos a la micotoxina aflatoxina, han consumido alcohol o fumado tabaco, están coinfectados con el VHC o el virus de la hepatitis delta, tienen niveles elevados de replicación del VHB hepatocelular (como lo indican los niveles elevados del ADN del HBV) o están infectados con el VHB genotipo C. El ADN del VHB también se puede detectar en las personas HBsAg-negativas, pero en estos casos, la asociación con el carcinoma hepatocelular no es clara.

El riesgo estimado de carcinoma hepatocelular es 15 a 20 veces tan elevado entre las personas infectadas con el VHC como lo es entre aquellos que no están infectados, y el exceso de riesgo está limitado a las personas con fibrosis hepática avanzada o cirrosis. En la década de 1920, en Japón se produjo la infección por VHC en un gran número de adultos jóvenes en Japón, en la década de 1940 en el sur de Europa y en las décadas de 1960 y 1970 en América del Norte  (los casos en América del Norte eran el resultado del uso compartido de agujas contaminadas por usuarios de drogas inyectables y transfusiones de sangre). Los marcadores de infección por VHC se encuentran en el 80-90% de los pacientes con carcinoma hepatocelular en Japón, 44-66% en Italia y 30-50% en los Estados Unidos. Un cálculo proyectivo dice que los casos de carcinoma hepatocelular relacionado con el VHC continuarán aumentando en los Estados Unidos en las 2 a 3 décadas próximas. Los factores de riesgo de carcinoma hepatocelular en las personas infectadas con VHC son la mayor edad en el momento de la infección, el sexo masculino, la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana y el VHB y probablemente la diabetes o la obesidad. El consumo excesivo y prolongado de alcohol (definido como la ingesta diaria de 40-60 g de alcohol, con una bebida estándar que contenga 13,7 g) es un factor de riesgo bien establecido para carcinoma hepatocelular, tanto en forma independiente (con un aumento del riesgo por un factor de 1,5 a 2,0) como combinada con la infección por el VHC y, y en menor medida, con la infección por VHB.

 En varios estudios realizados en países occidentales, el 30-40% de los pacientes con carcinoma hepatocelular no tenían infección crónica por VHB o VHC, lo que indica que existen otras causas de la enfermedad. Algunos de estos pacientes tenían más probabilidades de haber presentado las características clínicas o bioquímicas del hígado graso (obesidad) o síndrome metabólico (por ej., la diabetes tipo 2). En estudios de cohortes poblacionales realizados en Estados Unidos, Escandinavia, Taiwán y Japón, el carcinoma hepatocelular fue 1,5 a 2,0 veces más propenso a desarrollarse en personas obesas que en aquellas no obesas. Varios estudios de casos y controles y algunos estudios de cohorte han demostrado que, en promedio, el carcinoma hepatocelular tiene el doble de probabilidades de desarrollarse en personas con diabetes tipo 2, en comparación con aquellos que no tienen diabetes. La enfermedad del hígado graso no alcohólica, que está presente hasta en un 90% de todas las personas obesas y hasta en el 70% de las personas con diabetes tipo 2, ha sido propuesta como un factor de riesgo de carcinoma hepatocelular. Debido a la escasez de datos que muestran una asociación directa entre la progresión de la enfermedad del hígado graso y el carcinoma hepatocelular, las estimaciones de riesgo disponibles en la actualidad no son claras. Sin embargo, dada la prevalencia muy elevada del síndrome metabólico en Estados Unidos, aún los pequeños aumentos del riesgo relacionado con la obesidad o la diabetes podrían trasladarse a un gran número de casos de carcinoma hepatocelular.

Varios estudios de casos y controles y de cohortes realizados en el sur de Europa y Japón han demostrado que el consumo de café se asocia con una reducción del riesgo de carcinoma hepatocelular. Los mecanismos de este efecto protector no han sido establecidos. El consumo de café también ha sido relacionado con niveles reducidos de insulina y menor riesgo de diabetes tipo 2.

Prevención

Vacunación contra el VHB

Existe una vacuna segura y efectiva vacuna contra el VHB, con la cual deben vacunarse todas las personas sin inmunidad y los recién nacidos que están en riesgo elevado de infección. Los programas nacionales de vacunación contra el VHB han reducido notablemente la prevalencia de la infección por el VHB, con la disminución concomitante de la incidencia de carcinoma hepatocelular. En Taiwán, por ejemplo, el primer programa de vacunación universal contra el VHB para los recién nacidos comenzó hace 20 años, en los bebés de madres con riesgo elevado de infección por el VHB (HBsAg positivo), los que reciben tanto la vacuna como una inyección de inmunoglobulina de la hepatitis B. Desde el comienzo del programa, la incidencia de carcinoma hepatocelular en niños de 6 a 14 años ha disminuido en un 65 a 75%.

Tratamiento antiviral

Hay evidencia moderadamente fuerte de que el tratamiento antiviral que controla la infección por el VHB en los pacientes HBsAg positivos y erradica el VHC en los pacientes con viremia reduce sustancialmente el riesgo de carcinoma  hepatocelular en los pacientes con hepatitis viral pero no lo elimina. En un gran estudio realizado con mucha rigurosidad en China, los pacientes con infección crónica por VHB y cirrosis o fibrosis avanzada fueron asignados al azar para recibir 100 mg de lamivudina por día o placebo durante un máximo de 5 años; la incidencia de carcinoma hepatocelular se redujo significativamente en el grupo que recibió lamivudina, comparado con el grupo placebo (3,9% vs. 7,4%; riesgo relativo 0,49). Hay evidencia de menor calidad proveniente de ensayos aleatorizados y de observación que indica que hay una reducción del riesgo de la enfermedad tanto con interferón como con lamivudina.

Los resultados de un estudio aleatorizado y controlado y varios estudios no aleatorizados en los que participaron pacientes infectadas con el VHC pero sin cirrosis mostraron que en los pacientes tratados con interferón y que tuvieron una respuesta viral sostenida, el riesgo de carcinoma hepatocelular se redujo entre un 57% y un 75%. Otro estudio mostró que los pacientes con infección por VHC y sin cirrosis pero que no tuvieron una respuesta sostenida al tratamiento antiviral, el mantenimiento de la terapia con interferón no redujo significativamente el riesgo de carcinoma hepatocelular.

Vigilancia

Las guías para la práctica clínica de la American Association for the Study of Liver Diseases recomiendan el seguimiento de los pacientes con riesgo elevado de carcinoma hepatocelular. En conjunto, la fuerza de la evidencia que apoya la eficacia del seguimiento en grupos de alto riesgo es modesta. En China, un estudio aleatorizado y controlado de casi 19.000 pacientes infectados con el VHB mostró que la vigilancia, consistente en medir los niveles de α-fetoproteína sérica y hacer ecografía cada 6 meses, se asoció con una reducción de la mortalidad relacionada con el carcinoma hepatocelular del 37%.Sin embargo, otro estudio aleatorizado y controlado realizado en China, en el que participaron pacientes HBV positivos, no halló beneficios provenientes del seguimiento. No hay datos de ensayos aleatorizados del seguimiento de pacientes con VHC o de pacientes con cirrosis. Varios ensayos no aleatorizados y estudios de observación han mostrado un beneficio en la supervivencia en pacientes con tumores hepatocelulares pequeños, pero estos estudios adolecen de errores inevitables.
 
Con el fin de vigilar la aparición del carcinoma hepatocelular en los pacientes con cirrosis o fibrosis hepática avanzada, no importa la causa, el autor recomienda hacer una ecografía hepática y medir la concentración de α-fetoproteína cada 6 a 12 meses. Ambas son útiles para el seguimiento de los portadores del VHB con cirrosis o sin ella, si son africanos mayores de 20 años o asiáticos mayores de 40 años o, si tienen antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular. Debido a que este cáncer es raro en los pacientes infectados con el VHC con fibrosis hepática leve o sin ella, el autor no recomienda someter a este grupo a estudios de vigilancia. Con un punto de corte de 20 ng/ml, los niveles séricos de α-fetoproteína tienen poca sensibilidad (25 a 65%) para detectar el carcinoma hepatocelular y por lo tanto esta medición es inadecuada para ser utilizada como único medio de control. Para la detección precoz, la ecografía tiene una sensibilidad aproximada del 65% y una especificidad superior al 90%. Las señales para abandonar el seguimiento de los niveles de α-fetoproteína pueden ser prematuras, especialmente si se tienen en cuenta las bajas tasas de vigilancia del carcinoma hepatocelular en la práctica comunitaria. En los estudios norteamericanos, la medición combinada de α-fetoproteína y otros biomarcadores, tales como la des-gamma-carboxiprotrombina o la α-fetoproteína ligada a la lectina, se demostró que solo proporcionan poco beneficio adicional en comparación con la medición de la α-fetoproteína sola, y por lo tanto no puede ser recomendada.

En general, no se recomienda el uso de la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) para la vigilancia del carcinoma hepatocelular (a diferencia de su utilidad en la etapa del diagnóstico y la estadificación); se desconoce cuál es su sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo y negativo para este propósito, y su uso se asocia con un alto costo y producción de daño (por ej., efectos de la radiación, reacción alérgica al medio de contraste, TC con nefrotoxicidad y dermopatía fibrosante nefrogénica secundaria al gadolinio en la resonancia magnética en los pacientes con insuficiencia renal).

Diagnóstico

Cada vez se hace menos dificultoso hacer el diagnóstico del carcinoma hepatocelular, sobre todo por el uso de estudios por imagen no invasivos, especialmente en los centros especializados. El diagnóstico de carcinoma hepatocelular puede establecerse con confianza cuando los pacientes con cirrosis y una masa hepática focal >2 cm de diámetro tienen estudios por imágenes con características típicas, con áreas de realce arterial precoz y lavado retardado (menos realce que el resto del hígado) en la fase venosa o tardía de la TC multidetector de 4 fases (sin contraste, arterial, venosa, y tardía) o la RM dinámica con contraste. Estos cambios radiológicos se relacionan con el aumento de la vascularización del carcinoma hepatocelular suministrada por la arteria hepática. Para que en las lesiones de 1-2 cm de diámetro el diagnóstico sea más confiable se recomienda reunir los hallazgos de la TC y la RM. En estos pacientes, un nivel de -fetoproteína ≥400 ng/ml es altamente predictivo de carcinoma hepatocelular.

Para los tumores focales hepáticos con imágenes atípicas, o resultados discrepantes de la TC y la RM o, lesiones detectadas en ausencia de cirrosis, se recomienda la biopsia guiada por imágenes. Los resultados negativos de la biopsia, aunque tranquilizadores, no descartan una enfermedad maligna; los nódulos deben seguir bajo control a intervalos de 3 a 6 meses hasta que desaparezcan, aumenten de tamaño o adquieran características que hagan sospechar un carcinoma hepatocelular.

El riesgo de siembra tumoral a lo largo del trayecto de la aguja de la biopsia en pacientes con sospecha de carcinoma hepatocelular es bajo (2,7%). Si las imágenes o la biopsia bajo control por imagen no se hacen en forma combinada, la evaluación exacta de los nódulos hepáticos < cm es difícil; es probable que estas lesiones se controlen mejor mediante la ecografía a intervalos de 3 a 6 meses durante 1 a 2 años.

Tratamiento

Tratamiento estatificado

Hay varios enfoques potencialmente curativos o paliativos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. La elección del tratamiento depende de la etapa del cáncer, los recursos disponibles y el nivel de experiencia profesional. Dado que son pocos los ensayos aleatorizados y controlados que han comparado estos enfoques, la mayoría de las recomendaciones del tratamiento estatificado dependen de las conclusiones de los estudios de observación o la opinión de los especialistas. Se han desarrollado numerosos sistemas de estadificación para el carcinoma hepatocelular que han sido validados en mayor o menor grado. Una manera de estadificar el cáncer de hígado es utilizar el sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), como una manera estándar de evaluar el pronóstico de los pacientes con carcinoma hepatocelular. El sistema de estadificación BCLC es una herramienta de  evaluación útil que incorpora datos sobre el estado funcional del paciente, el número y tamaño de los nódulos, los síntomas del cáncer y la función hepática, determinada por el sistema de clasificación de Child-Pugh. El sistema de puntos de Child-Pugh emplea 5 medidas clínicas de la enfermedad hepática. Cada medida asigna de 1 a 3 puntos, siendo 3 el puntaje que indica mayor gravedad. A continuación se suman los puntos de las 5 medidas para determinar la gravedad de la enfermedad: la suma de 5 o 6 puntos indica la enfermedad de clase A; 7 a 9 puntos la clase B y, 10 a 15 puntos, la clase C o la enfermedad más grave.