Revisión y conceptos actuales | 29 AGO 11

Síndrome de lisis tumoral

Revisión de las estrategias actuales para la evaluación del riesgo, la profilaxis y el tratamiento del síndrome de lisis tumoral.
Autor/a: Dres. Scott C. Howard, Deborah P. Jones, Ching-Hon Pui. N Engl J Med 2011;364:1844-54.

El síndrome de lisis tumoral (SLT) es la emergencia más común a la que se enfrentan los médicos que atienden niños o adultos con cánceres hematológicos. Aunque se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con linfoma no-Hodgkin o leucemia aguda, su frecuencia está aumentando entre los pacientes con tumores que antes solo rara vez se asociaban con esta complicación. El SLT se produce cuando las células tumorales liberan su contenido en el torrente sanguíneo, ya sea espontáneamente o como respuesta al tratamiento, siendo sus hallazgos característicos la hiperuricemia, la hiperpotasemia, la hiperfosfatemia y  la hipocalcemia. Estas alteraciones electrolíticas y metabólicas pueden provocar  efectos tóxicos clínicos como la insuficiencia renal, las arritmias cardíacas, las convulsiones y la muerte por fallo multiorgánico.

Aunque ha sido difícil definir cuáles son los métodos de clasificación del riesgo y el tratamiento óptimos, están apareciendo normas uniformes para el manejo de este síndrome. De hecho, varios grupos han abogado por las guías para la clasificación del riesgo y formularon recomendaciones para la evaluación del riesgo y el tratamiento profiláctico del SLT. Esta revisión se limita a las estrategias actuales para la evaluación del riesgo, la profilaxis y el tratamiento del SLT. El caso siguiente ilustra los desafíos clínicos.

Informe de un caso
Un niño de 8 años fue derivado al otorrinolaringólogo para la amigdalectomía después de varios meses de aumento de los ronquidos, fatiga, dolor de garganta, agrandamiento tonsilar y aumento paulatino indoloro de los ganglios cervicales. Dos días antes del procedimiento programado, sus padres lo llevaron al departamento de emergencias local porque no había podido dormir debido a la congestión, el dolor de garganta y la dificultad para respirar. El médico del departamento de emergencia constató congestión nasal, agrandamiento de las amígdalas que alcanzaban la línea media y adenopatías importantes en la zona cervical anterior y posterior. Se le administraron 4 mg de dexametasona por vía intramuscular y se le recetó loratadina. Durante las 36 horas siguientes, el paciente mejoró un poco la congestión y la respiración pero apareció malestar y vomitó varias veces. Regresó al servicio de urgencias donde se comprobó facies descompuesta y deshidratación moderada. La evaluación mostró una leucocitosis de 84.600/mm3, con linfoblastos; natremia 133 mmol/L; potasemia 5,9 mmol/L; bicarbonato, 16 mmol/L; creatininemia, 1,0 mg/dL; fosfatemia, 8,5 mg/dL; calcemia de 6,7/dL;  uricemia 12,3 mg/dL y, lactato deshidrogenasa 4.233 UI/L. la radiografía de tórax reveló una masa mediastínal pequeña y el electrocardiograma era normal. Se le administraron dos bolos de solución salina normal (20 ml/kg de peso corporal), rasburicasa (0,15 mg/kg) y 800 mg de hidróxido de aluminio; líquidos intravenosos (2.500 ml/m2 de superficie corporal/día), y fue trasladado en ambulancia a un centro de atención terciaria, donde fue internado en la unidad de terapia intensiva donde se le diagnosticó leucemia linfoblástica aguda de células T. Su evolución se complicó por oliguria, hiperfosfatemia (un máximo de 11,2 mg/dL [3,6 mmol/l] de fósforo, el día 3), un nivel elevado de creatinina (un máximo de 3,8 mg/dL, el día 5) e hipertensión que se resolvió al cabo de 2 meses. No requirió diálisis, y 5 años después del diagnóstico todavía mantenía la remisión.

Definición del síndrome de lisis tumoral
En el actual sistema de Cairo y Bishop, el SLT se puede clasificar sobre la base del laboratorio o la clínica. El SLT de laboratorio requiere que 2 o más de las anormalidades metabólicas (hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia) ocurran dentro de los 3 días previos o hasta 7 días después de la iniciación del tratamiento. El SLT clínico está presente cuando el laboratorio del SLT se acompaña de un aumento del nivel de creatinina, convulsiones, trastornos del ritmo cardíaco o muerte. Unos cuantos detalles podrían mejorar esta clasificación. En primer lugar, conviene precisar la presencia simultánea de 2 o más alteraciones metabólicas, ya que algunos pacientes pueden presentar una anormalidad y más tarde desarrollar otra que no está relacionada con el SLT (por ej., hipocalcemia asociada a sepsis). Segundo, en contraste con la definición de Cairo y Bishop no se debe considerar un criterio un cambio del 25% desde el inicio, ya que los aumentos raramente tienen importancia clínica a menos que el valor ya esté fuera de los límites normales. Tercero, cualquier hipocalcemia sintomática debe hacer sospechar el STL clínico. Al ingresar al servicio de urgencias, el paciente presentado cumplía con los criterios de laboratorio del STL pero al día siguiente cumplía con los criterios de STL clínico, al detectarse un nivel de creatinina >1,0 mg/dL a 2,1 mg/dl.

Definiciones de laboratorio y clínica del síndrome de lisis tumoral*
Anormalidad metabólica Criterio de clasificación de laboratorio del SLT Criterio de clasificación clínica del  SLT
Hiperuricemia Acido úrico >8 mg/dL en adultos o >del límite superior normal en niños  
Hiperfosfatemia Fósforo > 4,5 mg/dL en adultos o >6,5 mg/dL en niños   
HIperpotasemia Potasio > 6 mEq/L  Arritmias cardíacas o muerte súbita o causada definitivamente por la hiperpotasemia
HIpocalcemia Calcio corregido <7 mg/dL o calcio ionizado <1,12 (0,3 mmol/L) ∞ Arritmias cardíacas, muerte súbita, convulsiones, irritabilidad neuromuscular (tetania, parestesias, calambres musculares, espasmo carpopedal o, broncoespasmo), hipotensión o, insuficiencia cardíaca probablemente o definitivamente causada por la hipopotasemia
Lesión renal aguda ¥ No aplicable Aumento de la creatininemia de 0,3 mg/dL (o un valor único >1,5 veces el límite superior normal cuando no se dispone de la creatininemia basal) u, oliguria (diuresis <0,5 ml/kg/hora, durante 6 horas.

*En el SLT, deben estar presentes 2 o más alteraciones metabólicas durante el mismo período de 24 horas dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento y hasta los 7 días posteriores. El SLT clínico requiere la presencia del SLT de laboratorio plus el aumento de la creatininemia, convulsiones, arritmias cardíacas o muerte.
∞La calcemia corregida en mg/dL + 0,8(4- albúmina en g/dL)
¥La lesión renal aguda se define como el aumento de la creatininemia de al menos 0,3 mg/dL o un período de oliguria ≥6 horas. Por definición, en presencia de lesión renal aguda, el paciente tiene un SLT clínico.

Fisiopatología
Cuando se produce la lisis, las células cancerosas liberan potasio, fósforo y ácidos nucleicos, que se metabolizan en hipoxantina, luego xantina y, finalmente, ácido úrico, un producto final en el ser humano. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, en ocasiones mortales. La hiperfosfatemia puede causar hipocalcemia secundaria, lo que provoca irritabilidad neuromuscular (tetania), arritmias cardíacas y convulsiones; también puede precipitar fosfato de calcio en varios órganos, en forma de cristales (por ej., en los riñones, donde pueden causar insuficiencia renal aguda). El ácido úrico puede provocar insuficiencia renal aguda no solo por la cristalización intrarrenal sino también por mecanismos independientes relacionados con los cristales, como la vasoconstricción renal, la alteración de la autorregulación, la disminución del flujo sanguíneo renal, la oxidación y la inflamación. El SLT también libera citocinas que causan un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y a menudo falla multiorgánica.
 
El SLT se produce cuando la cantidad de potasio, fósforo, ácidos nucleicos y citocinas liberados durante la lisis celular no puede ser contrarrestada por los mecanismos homeostáticos corporales. El principal mecanismo de depuración de ácido úrico, xantina y fosfato es la excreción renal y puede precipitar en cualquier parte del sistema colector renal. La capacidad de los riñones para excretar solutos hace poco probable la producción del SLT clínico sin el desarrollo previo de la nefropatía y la consiguiente incapacidad para excretar solutos con la suficiente rapidez como para hacer frente a la carga metabólica.

En el SLT, la lesión tisular inducida por cristales se produce cuando el fosfato de calcio, el ácido úrico y la xantina precipitan en los túbulos renales y causan inflamación y obstrucción. Un nivel elevado de solutos, la baja solubilidad, el flujo lento de la orina y los niveles elevados de sustancias que se unen para cristalizar favorecen la formación de cristales y aumentar la gravedad del SLT. Los niveles elevados de ácido úrico como así de fosfato hacen que los pacientes con SLT tengan un riesgo particularmente elevado de lesión renal aguda por cristales, porque el ácido úrico precipita rápidamente en presencia de fosfato de calcio, y el fosfato de calcio hace lo mismo en presencia de ácido úrico. Por otra parte, el aumento del pH urinario aumenta la solubilidad del ácido úrico pero disminuye la del fosfato de calcio. En los pacientes tratados con alopurinol, la acumulación de xantina, un precursor poco soluble del ácido úrico puede llevar a la nefropatía por xantina o a la litiasis renal, independientemente del pH urinario.
 
El fosfato de calcio puede precipitar en todo el cuerpo. El riesgo de calcificación ectópica es particularmente elevado en los pacientes que reciben calcio intravenoso. Cuando el fosfato de calcio  precipita en el sistema de conducción cardiaca, pueden ocurrir arritmias graves y potencialmente mortales. En el paciente presentado, la lesión renal aguda resultante de la precipitación de cristales de ácido úrico y de fosfato de calcio se vio agravada por la deshidratación y la acidosis que se desarrollaron debido a que el SLT no se había sospechado y no tuvo la atención de apoyo que requería.

Epidemiología
La incidencia y la gravedad del SLT dependen de la masa del cáncer, el potencial de las células tumorales para la lisis, las características del paciente y el tratamiento de apoyo. La variabilidad de las cohortes de pacientes y la falta de criterios uniformes han contribuido a que las denuncias  de incidencias sean diferentes. Cuanto mayor es la masa del cáncer, mayor es la cantidad de contenido celular liberada después de la administración del tratamiento oncológico efectivo. Los cánceres con un potencial elevado de lisis celular son los linfomas de alto grado, las leucemias agudas y otros tumores de proliferación rápida. Sin embargo, el potencial de lisis celular se debe considerar junto con la eficacia de la terapia, como lo demuestran los casos de SLT en adultos que murieron después del tratamiento con cetuximab indicado para el carcinoma metastásico de colon, un cáncer en el que el SLT no había sido informado anteriormente. De hecho, este síndrome se reporta cada vez más en pacientes con cánceres que antes rara vez se habían asociado a esta complicación, como el cáncer de endometrio, el carcinoma hepatocelular, la leucemia linfocítica crónica y la leucemia mieloide crónica. Las características de los pacientes que elevan el riesgo son la insuficiencia renal crónica preexistente, la oliguria, la deshidratación, la hipotensión y acidez urinaria. El manejo adecuado de los líquidos influye tanto al desarrollo como en la gravedad del SLT. Por lo tanto, los casos desvastadores de SLT se produjeron en pacientes con cánceres no hematológicos que recibieron un tratamiento efectivo contra el cáncer pero no líquidos por vía intravenosa o no se hizo un seguimiento adecuado debido a que no la presencia del síndrome no fue anticipada. Por el contrario, en muchos países, los pacientes con linfoma de Burkitt voluminoso que tienen un potencial elevado de lisis tienen un riesgo bajo de SLT clínico porque rutinariamente reciben un tratamiento agresivo con hidratación y rasburicasa, una enzima urato oxidasa recombinante, un agente uricolítico altamente efectivo.

Factores de riesgo de síndrome de lisis tumoral
Masa del cáncer Volumen del tumor o extensión de la metástasis
Infiltración del órgano por las células cancerosas
Compromiso de la médula ósea
Infiltración renal o obstrucción del tracto de salida
Potencial de lisis Tasa de proliferación de las células cancerosas elevada
Potencial de lisis celular Tasa de proliferación de las células cancerosas elevada
Sensibilidad de las células cancerosas al tratamiento antineoplásico
Intensidad del tratamiento antineoplásico inicial
Características previas al cuadro de presentación Características previas al cuadro de presentación
Neuropatía previa al diagnóstico de cáncer
Deshidratación o depleción de volumen
Orina ácida
Hipotensión
Exposición a nefrotoxinas
Tratamiento de apoyo Hidratación inadecuada
Potasio exógeno
Retardo en la eliminación del ácido úrico
 

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