Metaanálisis de la evidencia y papel de la levotiroxina | 14 JUN 11
Anticuerpos antitiroideos y su asociación con el aborto y el parto prematuro
La presencia de anticuerpos antitiroideos maternos tiene una asociación estrecha con el aborto y el parto pretérmino; la levotiroxina atenúa estos riesgos.
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Autor: Dres. Shakila Thangaratinam, Alex Tan, Ellen Knox, Mark D Kilby, Jayne Franklyn, Arri Coomarasamy BMJ 2011;342:d2616

Introducción

El aborto involuntario (pérdida de un embarazo antes de la 24ª semana de gestación) afecta a 1 de cada 5 mujeres que conciben, siendo la complicación más común del embarazo. El nacimiento prematuro (nacimiento de un bebé entre la 24ª y 37ª semanas de gestación) se produce en 6-10% de los embarazos. Hasta el 85% de las muertes neonatales es atribuible al parto prematuro, especialmente las que se producen antes de la 28ª semana. De los niños que sobreviven, alrededor del 10% tiene discapacidad a largo plazo. En el Reino Unido, el costo de los partos prematuros es de £ 93 millones al año, los que incluye los costos de salud (incluida la atención neonatal), la educación, y los costos para los padres.

Hay pruebas de que la autoinmunidad tiroidea es un factor de riesgo de aborto y parto prematuro importante. La presencia de anticuerpos antitiroideos es relativamente común en las mujeres en edad reproductiva. En una población de mujeres "no seleccionada", la prevalencia oscila del 6% al 20%, siendo incluso mayor en las mujeres con antecedentes de abortos recurrentes, (17 al 33%) y subfertilidad (10-31%).

En el mundo desarrollado, la autoinmunidad tiroidea es la causa principal de hipotiroidismo, el que a su vez es la causa de malos resultados obstétricos. Incluso en las mujeres con función tiroidea bioquímicamente normal, los estudios han reportado una asociación entre la presencia de anticuerpos antitiroideos, especialmente los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea, y los resultados adversos del embarazo, incluyendo el aborto involuntario, el parto prematuro, y los efectos adversos en el desarrollo neurológico con secuelas en los niños.

Los mecanismos exactos de estas asociaciones son desconocidos, aunque se han propuesto dos. En primer lugar, la presencia de anticuerpos antitiroideos en mujeres con función tiroidea normal podría estar asociada con una deficiencia sutil en la disponibilidad de hormonas tiroideas (una caída en la circulación de las hormonas tiroideas libres dentro de los límites de referencia) o una menor capacidad de la glándula tiroides para aumentar adecuadamente ante la mayor demanda de síntesis de hormonas tiroideas requerida por el embarazo.

Dado que las perturbaciones menores en las concentraciones de tiroxina dentro del rango normal puede generar una asociación entre los anticuerpos antitiroideos y los resultados adversos del embarazo, se han realizado ensayos para evaluar los efectos de la  suplementación con levotiroxina de las mujeres embarazadas con función tiroidea normal y anticuerpos antitiroideos. En segundo lugar, la presencia de anticuerpos antitiroideos podría ser un indicador de un estado de autoinmunidad global subyacente, el cual puede tener un efecto directo negativo en el desarrollo placentario o fetal.

Considerando la importancia de la posible asociación entre los anticuerpos antitiroideos y los resultados adversos del embarazo, los autores realizaron una revisión sistemática y un meta-análisis de la asociación entre los anticuerpos antitiroideos y el aborto involuntario y el parto prematuro. Teniendo en cuenta el posible papel de la levotiroxina en la obtención de mejores resultados del embarazo, también se revisó la evidencia aleatorizada sobre el efecto del tratamiento con levotiroxina sobre los resultados del embarazo.

Objetivos

Evaluar la asociación entre los anticuerpos antitiroideos y el aborto y el nacimiento pretérmino en mujeres con función tiroidea normal. Evaluar el efecto del tratamiento con levotiroxina en el embarazo en este grupo de mujeres. 
 
Diseño

Revisión sistemática y metaanálisis.

Fuente de datos

Medline, Embase, Cochrane Library y SCISEARCH (inicio en 2011) sin restricciones de idioma. Se utilizó una combinación de palabras clave generadas en dos subgrupos de citaciones, una indexando anticuerpos antitiroideos y otra indexando el resultado de aborto y nacimiento pretérmino.

Selección de estudios

Estudios que evaluaron la asociación entre los anticuerpos antitiroideos y el resultado del embarazo en dos etapas de procedimiento. Dos revisores seleccionaron los estudios que reunieron criterios predefinidos y explícitos sobre población, pruebas y resultados.

Síntesis de datos

Los riesgos relativos de estudios individuales fueron reunidos por separado de estudios de cohorte como así de casos y controles y modelos de efectos aleatorios.

Resultados

Se revisaron 30 artículos con 31 estudios (19 de cohorte y 12 de casos y controles) que incluyeron a 12.126 mujeres y evaluaron la asociación entre los anticuerpos antitiroideos y el aborto. Cinco estudios con 12.566 mujeres evaluaron la asociación con el parto pretérmino. De los 31 estudios que evaluaron el aborto, 28 mostraron una asociación positiva entre los anticuerpos antitiroideos y el aborto. El metaanálisis de los estudios de cohorte mostró cifras algo superiores a una triplicación del riesgo relativo de aborto en mujeres con anticuerpos antitiroideos (riesgo relativo 3,90). Para los estudios de casos y controles, el riesgo relativo de aborto fue 1,80. En cuanto al parto pretérmino, el riesgo relativo se duplicó significativamente en presencia de anticuerpos antitiroideos (2,07). Dos estudios aleatorizados evaluaron el efecto del tratamiento con levotiroxina sobre el aborto. Ambos mostraron un descenso en las tasas de aborto mientras que el metaanálisis mostró una reducción del riesgo relativo del 52% con el uso de levotiroxina (riesgo relativo 0,48). Un estudio informó sobre el efecto de la levotiroxina sobre la tasa de parto pretérmino y comprobó una reducción del riesgo relativo del 69%.

Comentarios

Asociación de anticuerpos antitiroideos con resultados adversos del embarazo

Esta revisión sistemática y meta-análisis de artículos publicados en la literatura muestran que en las mujeres con función normal de la glándula tiroides existe una estrecha asociación entre la presencia de anticuerpos antitiroideos y los malos resultados obstétricos, tanto nacimientos prematuros como abortos involuntarios.

En mujeres con anticuerpos antitiroideos se comprobó la triplicación de las probabilidades de aborto involuntario y la duplicación de las probabilidades de parto prematuro. Dada la elevada prevalencia de anticuerpos antitiroideos en las mujeres en edad reproductiva, este aumento de nacimientos prematuros y abortos involuntarios es clínicamente muy importante, tanto en el nivel individual como en el poblacional. Los autores comprobaron que el aumento de las tasas de aborto involuntario en mujeres que presentaban anticuerpos antitiroideos no se podía explicar por factores de confusión como la diferencia en la edad. La revisión realizada sobre la eficacia del tratamiento con levotiroxina brindó pruebas preliminares sobre su eficacia para reducir las tasas de abortos involuntarios y nacimientos prematuros.

Cinco revisiones han examinaron la asociación entre los anticuerpos antitiroideos y el aborto involuntario y
1 revisión examinó la asociación con el parto prematuro. Sin embargo, debido a que desde la realización de estas revisiones aparecieron varios estudios nuevos, los autores consideraron necesario realizar una nueva revisión como la presente.

Patogenia de los resultados adversos del embarazo acompañado de anticuerpos antitiroideos

La frecuente presencia de anticuerpos antitiroideos en varias enfermedades autoinmunes no tiroideas apoya la hipótesis de que la disfunción inmunológica global tiene gran influencia en los resultados clínicos. Existe evidencia de que fuera del embarazo las mujeres con anticuerpos antitiroideos tienen alterada la expresión de citocinas por los linfocitos T periféricos.

El embarazo es un proceso inflamatorio que implica un cambio en la regulación de las redes de citocinas dentro del ambiente placenta-decidua. La desregulación del proceso inflamatorio local puede estar asociada con el aborto involuntario y el parto prematuro. La presencia de anticuerpos antitiroideos puede reflejar una activación generalizada del sistema inmunitario y, específicamente, una actividad desregulada del sistema inmunológico de la interfaz materno-fetal.

Las hormonas tiroideas pueden influir directamente en los factores de crecimiento angiogénico y la producción de citocinas como así en la proliferación del trofoblasto, la supervivencia y la invasión. Por otra parte, la presencia de anticuerpos antitiroideos puede ser un marcador de la sutil alteración de la reserva tiroidea subyacente. Una reducción de la reserva funcional de la glándula tiroides asociada a una menor adaptación a los cambios fisiológicos del embarazo puede contribuir a pequeños cambios en la circulación de concentraciones de hormona tiroidea dentro de los límites de referencia.

El aumento de las concentraciones de hormona estimulante del tiroides en mujeres eutiroideas pero con anticuerpos antitiroideos apoya esta hipótesis. No hubo datos suficientes para identificar las diferentes concentraciones de triyodotironina (T3) en los 2 grupos. Los autores postulan que el tratamiento con levotiroxina podría corregir cualquier deficiencia relativa de hormonas tiroideas e influir tanto en la regulación inmunológica sistémica como en el ambiente local placentario decidual.

Implicancias clínicas de los hallazgos

La prevalencia de anticuerpos antitiroideos en los estudios incluidos varió entre 5,4% y 31%. Las tasas de aborto involuntario variaron entre el 2,4% y el 42,9%. La asociación entre los anticuerpos antitiroideos y el aborto involuntario fue siempre estrecha con las diferentes tasas de anticuerpos antitiroideos y abortos involuntarios. Los estudios individuales utilizaron diversos análisis para los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea, cada uno con diferentes límites de detección y umbrales de positividad, los que en general estaban predeterminados por el fabricante de la prueba. El efecto del tamaño no parece estar relacionado con las concentraciones umbral de los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea.

Aunque 28 de los 31 estudios de aborto involuntario y 5 estudios de partos prematuros mostraron una asociación positiva, todavía hubo una heterogeneidad inexplicada en el meta-análisis, tanto para el nacimiento prematuro como para el aborto involuntario. Es probable que la heterogeneidad clínica entre los estudios sobre población, las plataformas de los ensayos de prueba, los umbrales utilizados y la calidad de los estudios hayan contribuido a la heterogeneidad estadística observada.

La fuerza de las conclusiones sobre la eficacia de la levotiroxina está debilitada por el escaso número de estudios. Solo hubo 2 pequeños estudios aleatorizados con 187 pacientes. Uno de ellos no fue controlado con placebo. Para obtener una respuesta definitiva sobre el papel de la levotiroxina en la reducción de los abortos y partos pretérmino se requiere un estudio grande, alegorizado y controlado con placebo, teniendo como resultado principal los nacidos vivos.

Los dos estudios aleatorizados incluidos en la revisión no constataron ningún problema de seguridad farmacológica tanto en la madre como en el niño; específicamente no hubo casos de hipertiroidismo como resultado de un sobretratamiento con levotiroxina. Sin embargo, como los estudios aleatorizados fueron pequeños y el seguimiento solo se hizo al final del embarazo, estos estudios no fueron considerados confiables para evaluar los efectos adversos raros o a largo plazo. Por otra parte, los dos estudios sobre este tópico fueron realizados en la misma unidad investigadora, con posibles implicancias sobre el poder de generalización de estos hallazgos.

¿Qué se SABE sobre este tema?

Los anticuerpos antiroideos son relativamente frecuentes en mujeres en edad reproductiva.
La autoinmunidad tiroidea podría estar asociada con resultados adversos del embarazo.

Lo que este estudio AGREGA

En las mujeres con la función tiroidea normal y anticuerpos antitiroideos, el riesgo de aborto involuntario es más que triplicado y el riesgo de parto prematuro se duplica.
El tratamiento con levotiroxina puede reducir a la mitad el riesgo de aborto involuntario en las mujeres con estudios de función tiroidea normal y anticuerpos antitiroideos.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna

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Comentarios

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