Síntomas y cambios diagnósticos | 18 ABR 11

Esclerosis Tuberosa

Análisis de síntomas de presentación en el diagnóstico de esclerosis tuberosa
Autor/a: Dres. Brigid A. Staley, Emily A. Vail and Elizabeth A. Thiele Pediatrics 2011; 127; e117-e125

La esclerosis tuberosa (ET) es un desorden multisistémico autosómico dominante, que se caracteriza por la formación de hamartomas en múltiples sistemas orgánicos, más frecuentemente en cerebro, piel, riñones y ojos. La incidencia de ET se estima en 1/6000. La ET puede ser causada por mutaciones en cualquiera de 2 genes supresores de tumores, TSC1 o TSC2, aunque las mismas pueden no ser identificadas en aproximadamente el 15% de los casos. En más de dos tercios de los pacientes no hay historia parental de ET, lo que significa una alta tasa de mutación espontánea. El fenotipo es muy variable, incluso entre pacientes con mutaciones idénticas.

El diagnóstico de ET puede ser dificultoso porque no solo un síntoma está presente en todos los pacientes, y ninguno es absolutamente patognomónico. Actualmente, se utilizan los criterios clínicos definidos por la Conferencia para el Consenso de Esclerosis Tuberosa en 1998 (ver tabla 1). La ET definida se diagnostica cuando 2 criterios mayores o 1 mayor y 2 menores están presentes.

Tabla 1. Criterios diagnósticos de Esclerosis Tuberosa

Criterios Mayores  Criterios Menores
Angiofibroma facial o placa en frente
Fibroma periungueal o ungueal no traumático
Máculas hipopigmentadas (> 3)
Placa de Shagreen o Chagrin (nevo del tejido conectivo)
Hamartomas nodulares retinianos múltiples
Tuberoma cortical (a)
Nódulo subependimario
Tumor de células gigantes subependimario
Rabdomiomas cardíacos, únicos o múltiples
Linfangioleiomiomatosis (b)
Angiomiolipoma renal (b)
Múltiples lesiones distribuidas al azar en el esmalte dental
Pólipos rectales hamartomatosos (c)
Quistes óseos
Líneas de migración en la sustancia blanca cerebral (a,d)
Fibromas gingivales
Hamartoma no renal (c)
Placas retinales acrómicas
Lesiones cutáneas en confetti
Quistes renales múltiples
 

ET definida: 2 criterios mayores o 1 criterio mayor y 2 criterios menores. ET probable: 1 criterio mayor y 1 criterio menor. Sospecha de ET: 1 criterio mayor o 2 o más criterios menores.
a- Cuando la displasia cortical cerebral y las líneas de migración en la sustancia blanca cerebral
ocurren en conjunto, deberían ser consideradas como 1 más que como 2 características de ET.
b- Cuando la linfangioleiomiomatosis y los angiomiolipomas renales están presentes, otras características de ET deberían también estar presentes antes de asignar un diagnóstico definitivo.
c- Se sugiere confirmación histológica.
d- La confirmación radiográfica es suficiente.
Adaptado de Roach ES, Gómez MR, Northrup H. J Child Neurol. 1998; 13 (12):624-628.

Las manifestaciones neurológicas de la ET fueron descriptas por primera vez por D.M. Bourneville en 1880, y se asociaron más tarde con los signos clínicos por H. Vogt en 1908. Vogt describió lo que se conoce como la "tríada clásica" de síntomas de la ET: convulsiones, retraso mental, y adenomas sebáceos (angiofibromas). Sin embargo, los estudios han demostrado que la tríada se produce en sólo el 29% de los pacientes con ET, y el 6% carece de los 3 síntomas.

Algunas presentaciones de la ET, tales como los espasmos infantiles neonatales con máculas hipopigmentadas, son ampliamente reconocidas y con frecuencia conducen al diagnóstico. Sin embargo, algunas características de la ET son asintomáticas, tales como las lesiones óseas, mientras que otras aparecen, crecen, e involucionan en el tiempo, como los rabdomiomas cardíacos y los quistes renales, lo que reduce la probabilidad de detección y diagnóstico. Esto es particularmente importante en niños levemente afectados porque muchas de las características cerebrales y dermatológicas de la ET pueden no estar presentes o ser evidentes en la vida temprana. Muchos pacientes con ET no tienen diagnóstico hasta la edad adulta. No es raro que un padre sea diagnosticado sólo después del nacimiento de un niño  más severamente afectado.

Las manifestaciones de la ET, incluyendo convulsiones, tumor de células gigantes subependimario (TCGS), insuficiencia renal, y linfangioleiomiomatosis pueden contribuir a la morbimortalidad. Sin embargo, muchos de estos riesgos pueden ser minimizados mediante el diagnóstico precoz de ET, la vigilancia permanente y el tratamiento proactivo.

Los autores examinaron la edad al diagnóstico, los síntomas presentados, y los signos tempranos perdidos en 243 pacientes con ET. El objetivo fue dilucidar el papel del diagnóstico en la historia natural de la ET.

Pacientes y métodos

Se realizó una revisión de historias clínicas retrospectiva de 278 pacientes examinados en el Hospital de Niños de Boston entre enero de 1999 y enero de 2002, y en el Centro de Esclerosis Tuberosa Carol y James Herscot en el Hospital General de Massachussets entre enero 2002 y marzo de 2008.

Los pacientes reciben una evaluación clínica completa durante la visita inicial al Centro Herscot, a menos que los resultados de estudios recientes estuvieran disponibles. La evaluación clínica incluye imágenes cerebrales y abdominales, examen oftalmológico, ecocardiograma y electrocardiograma, y evaluación detallada de la piel.

Aproximadamente la mitad de los pacientes atendidos en el Centro Herscot son adultos, y no todos cumplen con los criterios clínicos para ET. Aunque este Centro es gestionado por un neurólogo pediátrico, los pacientes derivados con sospecha de ET pueden tener diferentes síntomas o signos de la enfermedad. Por lo tanto, los pacientes con ET que fueron atendidos en el Centro Herscot son representativos de todos los pacientes con ET. Los pacientes fueron excluidos del estudio si no hubieron datos disponibles de la edad el momento del diagnóstico o de los síntomas o signos presentes.

Se definió síntoma o signo presentado como el primer síntoma o signo que causara sospecha de ET y llevara al diagnóstico. Si había dos o más síntomas o signos presentes en forma simultánea, se consideraron todos. Los espasmos infantiles, la nueva aparición de convulsiones, y el antecedente de convulsiones, se diferenciaron como síntomas presentados por separado. Se definió antecedente de convulsiones como el inicio de las mismas al menos 6 meses antes del diagnóstico de ET. Se definieron como síntomas o signos tempranos perdidos a aquellos compatibles con ET que se documentaron en la historia clínica del paciente, pero que no llevaron a un diagnóstico inmediato. Los síntomas y signos presentados y los síntomas tempranos perdidos abarcaron tanto los criterios de diagnóstico para ET como otras características asociadas a la misma (antecedentes familiares de ET, retraso en el desarrollo, enfermedad renal poliquística, angiomiolipoma o carcinoma de células renales, e hiperplasia neumocítica micronodular multifocal) vistas en la población de pacientes de los autores.

Los datos se complementaron  con una entrevista telefónica a los pacientes y cuidadores entre junio a agosto de 2007. El análisis de mutación genética fue realizado por el Hospital General de Massachusetts y el Athena Diagnostics Inc (Worcester, MA).

Resultados

Se analizaron 243 historias clínicas que contenían información suficiente para su inclusión. Los síntomas y signos presentados variaron con la edad. Los pacientes fueron diagnosticados con ET en distintas etapas de la vida. La edad de los pacientes al momento del diagnóstico varió desde el nacimiento hasta los 73 años. La edad promedio de diagnóstico fue de 7.5 años, y la mediana fue de 1 año. Los pacientes fueron más propensos a ser diagnosticados durante los primeros 6 meses de vida. Hubieron 197 (81%) pacientes diagnosticados antes de los 10 años. El diagnóstico durante la adolescencia y la edad adulta no fue infrecuente.

1. Genotipo
Del total, 199 (82%) pacientes se sometieron a un análisis genético mutacional, y estuvieron disponibles 198 resultados para su inclusión en el estudio. Los pacientes con una mutación TSC2 tuvieron diagnóstico, en promedio, nueve años antes que los portadores de mutaciones TSC1, y 11 años antes que aquellos sin mutaciones identificables. Los síntomas y signos presentados variaron por el genotipo.

2. Presentación de síntomas

a. Prenatal: 0 a 1 semana
De 22 pacientes (9%) diagnosticados durante la primera semana de vida, 17 mostraron signos de ET in útero, pero ninguno cumplió con los criterios para el diagnóstico hasta después del parto. Los pacientes diagnosticados durante la primera semana de vida fueron más tendientes a presentar uno o más rabdomiomas cardiacos, la mayoría de los cuales fueron asintomáticos. Hubo 16 que tuvieron rabdomiomas cardíacos detectados por primera vez mediante una ecografía prenatal entre las 17 y las 33 semanas; dos se observaron en el contexto de una arritmia fetal. Las imágenes prenatales revelaron un TCGS en 1 paciente, y tuberomas corticales en otro con antecedentes familiares conocidos de ET.

Cinco niños parecían normales durante la gestación, pero se presentaron con síntomas de ET poco después del nacimiento. Uno se presentó con convulsiones en las primeras horas de vida. Tres presentaron síntomas asociados con rabdomiomas cardíacos dentro de los 3 días. Uno de ellos fue asintomático, pero se sometió a una evaluación diagnóstica al nacer debido a los antecedentes familiares de ET.

b. Lactancia temprana: 1 semana a 6 meses
Hubo 69 pacientes (28%) diagnosticados dentro de los primeros 6 meses de vida, la mayoría de los cuales presentaron un nuevo inicio de convulsiones o espasmos infantiles. Un paciente tuvo un inicio parcial de crisis convulsivas antes del comienzo de los espasmos infantiles. Varios pacientes se sometieron a evaluación diagnóstica debido a sus antecedentes familiares de ET.

La presencia de rabdomiomas cardíacos y de máculas hipopigmentadas también condujo al diagnóstico. Las presentaciones más inusuales incluyeron casos de enfermedad renal poliquística, fibromas gingivales, y hamartoma retinal sintomático. Se detectaron tuberomas corticales y nódulos subependimarios en una niña de 4 meses de edad, después que sus padres observaran alteraciones en el hemicuerpo izquierdo.

c. Lactancia tardía: 6 meses a 1 año
Hubo 32 pacientes (13%) diagnosticados en los segundos 6 meses de vida. Los síntomas y signos más frecuentemente presentados incluyeron el inicio de convulsiones, espasmos infantiles, y máculas hipopigmentadas. Dos se presentaron con inicio parcial de crisis convulsivas y espasmos infantiles y otros dos con nueva aparición de convulsiones y máculas hipopigmentadas. Uno se presentó con antecedentes familiares de ET, máculas hipopigmentadas, e inicio de convulsiones.

Los casos con síntomas y signos tempranos perdidos incluyeron 3 con sospecha de retraso en el desarrollo, 2 con máculas hipopigmentadas, 3 con antecedentes de espasmos infantiles y 1 con convulsiones que se notaron en la evaluación retrospectiva. En 2 casos de espasmos infantiles y en 3 casos de convulsiones, el diagnóstico de ET se retrasó por motivos no documentados. En otro caso de aparición de espasmos infantiles a los 3 meses de edad, los mismos fueron inicialmente considerados como parte del comportamiento o relacionados con la leche de fórmula. La ET no fue diagnosticada hasta la edad de 9 meses a partir de las máculas hipopigmentadas y las calcificaciones vistas en la resonancia magnética de cerebro. Un niño fue tratado farmacológicamente por hipertensión durante el periodo neonatal antes de que los quistes renales fueran detectados a la edad de 5 meses.

d. Primera Infancia: 1 a 5 años
Hubo 51 pacientes (21%) diagnosticados en la primera infancia. La  aparición de crisis convulsivas fue el síntoma de presentación más frecuente, lo que llevó al diagnóstico en 27 casos, incluyendo uno en el que las convulsiones fueron observadas durante un estudio de sueño por terrores nocturnos. El antecedente de convulsiones llevó al diagnóstico en 12 niños, incluyendo uno con historia de espasmos infantiles y e inicio parcial de convulsiones. Las características dermatológicas también fueron signos de presentación comunes.

En 7 niños, el retraso en el desarrollo fue observado por los padres o los médicos antes del diagnóstico de ET. En 4 niños se observaron previamente rabdomiomas cardíacos. En 3, los rabdomiomas se observaron prenatalmente o al nacer, pero los niños inicialmente no cumplían con suficientes criterios para el diagnóstico. En el cuarto, el rabdomioma cardíaco fue observado en una radiografía de tórax a la edad de 2 años en el contexto de una infección respiratoria, pero es poco claro por qué el diagnóstico de ET se retrasó durante otros 2.5 años.

 

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