Diagnóstico y tratamiento: una puesta al día | 06 JUL 10

Mononucleosis infecciosa

La mononucleosis infecciosa (MI) es un síndrome clínico que comunmente se asocia con la infección primaria por el virus de Epstein–Barr virus.
Autor/a: Dres. Katherine Luzuriaga, John L. Sullivan N Engl J Med 010;362:1993-2000.

Presentación de una caso

Una joven de 16 años previamente sana consulta por fiebre de varios días, dolor de garganta y debilidad. Se encuentra muy cansada, con 39°C. El examen físico muestra eritema faríngeo difuso y agrandamiento moderado de las amígdalas y varias aeropatías dolorosas en la zona cervical anterior y posterior. ¿Cuál es el manejo de este caso?

Problema clínico

La mononucleosis infecciosa (MI) es un síndrome clínico que comúnmente se asocia con la infección primaria por el virus de Epstein–Barr virus (VEB).El VEB es un herpesvirus gamma con un genoma de doble cadena de ADN de alrededor de 172 kb.

Las encuestas  seroepidemiológicas indican que casi el 95% de los adultos de todo el mundo está infectado con el VEB. En los países industrializados y en los grupos de mayor nivel socioeconómico, la mitad de la población de 1 a 5 años tiene la infección primaria por el VEB; otro gran porcentaje se infecta en la segunda década de la vida. La infección primaria por VEB es rara en el primer año de vida, presumiblemente debido a la elevada seroprevalencia materna y al efecto protector de los anticuerpos maternos transferidos a través de la placenta. En los países en desarrollo y los grupos de bajo nivel socioeconómico, la mayoría de las infecciones ocurre en la primera infancia. E los niños más grandes, la infección primaria suele manifestarse como una enfermedad inespecífica; los síntomas típicos son raros. La MI afecta más comúnmente a quienes tuvieron la infección primaria con el VEB después de la segunda década de la vida. Debido a que en las últimas décadas han mejorado las condiciones económicas y sanitarias, la infección por el VEB en la primera infancia ha comenzado a ser menos frecuente y es ahora más común en adolescencia. Por ejemplo, las tasas de seroprevalencia entre los 5 y los 9 años en zonas urbanas del Japón cayeron de un 80% en 1.999 al 59% desde 1.995 hasta 1.999.   La incidencia general de MI en Estados Unidos es de casi 500 casos por año, con una incidencia mayor en el grupo de 15 a 24 años.  Un total de 30% a 75% de los estudiantes de primer año de la escuela secundaria son seronegativos para el VEB. Aproximadamente el 10-20% de las personas susceptibles se infecta cada año y el 30-50% de esas personas desarrolla MI.

No parecen existir ciclos anuales o estacionales o cambios en la incidencia, como tampoco una predisposición diferente por el sexo. La transmisión del VEB ocurre predominantemente por exposición a la saliva infectada, como resultado de besar y, en menor medida por las relaciones sexuales. El período de incubación, desde el momento de la exposición hasta el comienzo de los síntomas, se calcula en 30 a 50 días. La infección lítica de las células epiteliales de las criptas amigdalinas, los linfocitos B, o ambos, provoca la reproducción viral, con un nivel de diseminación salival elevado que disminuye durante el primer año de la infección pero persiste durante toda la vida. Los linfocitos B con memoria de la infección latente circulan sistémicamente y sirven como reservorio del virus durante toda la vida. En forma transitoria, esos linfocitos expresan solo un grupo muy restringido de genes del VEB, lo que lo hace inaparente a las células de vigilancia inmunológica. La MI despierta respuestas intensas contra el VEB a partir de los linfocitos T CD4+`y CD8+. La evidencia indica que estas respuestas de inmunidad celular limitan la infección primaria por el VEB y el control de la infección crónica pero también pueden favorecer los síntomas de la MI.

Historia natural y complicaciones de la MI

La mayoría de los pacientes con MI se recupera sin secuelas aparentes. Las publicaciones sobre la historia natural de la enfermedad tienen diferencias debido a las variaciones en los estudios de población, criterios diagnósticos y métodos utilizados. Los estudios prospectivos muestran que la mayoría de los hallazgos clínicos y de laboratorio se resuelven en 1 mes, pero las adenopatías cervicales y la fatiga pueden permanecer más tiempo. Aunque se ha descrito fatiga persistente (≥6 meses) con alteraciones funcionales, la mayoría de los pacientes reasume sus actividades habituales dentro de los 2 a 3 meses.

La MI puede asociarse con varias complicaciones agudas. Las complicaciones hematológicas se observan en el 25-50% de los casos y suelen ser leves; incluyen la anemia hemolítica, la trombocitopenia, la anemia aplástica, la púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome urémico-hemolítico y, la coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones neurológicas, (5% de los casos) incluyen al síndrome de Guillain–Barré, la parálisis facial, la meningoencefalitis, la meningitis aséptica, la mielitis transversa, la neuritis periférica, la cerebelitis y la neuritis del nervio óptico. Otras complicaciones raras  pero potencialmente graves son la ruptura esplénica (0,5-1% de los casos) y la obstrucción de las vías aéreas superiores (1% de los casos) debido a la hiperplasia linfoidea y al edema de la mucosa.

Aunque la infección primaria por VEB raramente es fatal, la infección puede ser fulminante. El VEB es un disparador infeccioso común de la linfohistiocitosis hemofagocítica, la que clínicamente se caracteriza por fiebre prolongada, linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia, erupción, disfunción hepática y citopenia. En una encuesta nacional japonesa reciente se halló una incidencia de de 1 caso/800.000 personas, la mitad de las cuales tenía infección por VEB. El VEB asociado a la linfohistiocitosis hemofagocítica se observó en lactantes, niños y adultos, pero el 80% de los casos ocurrió en niños de 1 a 4 años. En algunos lactantes y niños afectados se han observado defectos genéticos en las vías de citotoxicidad celular y la regulación aberrante de las respuestas inflamatorias. Los varones con síndrome linfoproliferativo ligado a X aparentaban estar sanos hasta que ocurrió la infección por el VEB, dando como resultado una MI muy grave o fatal. En los supervivientes suele desarrollarse hipogammaglobulinemia, linfoma de linfocitos B o ambos. Ha sido identificado el gen responsable del síndrome  linfoproliferativo ligado a X (SH2D1A, el gen 1A que contiene el dominio SH2); este gen codifica una proteína de 128 aminoácidos, la cual representa un papel importante en la vía de transducción de los linfocitos T.

Estrategias y evidencias

Diagnóstico. La presentación más común de la MI es con dolor de garganta, debilidad o fatiga. La triada clásica de la presentación de la MI es faringitis (en general, subaguda al comienzo), fiebre y linfadenopatía. Menos comunes son las peqtequias palatinas, el edema periorbitario y el rash. La esplenomegalia no es constante (15-65% de los casos) pero se puede ver en la mayoría de las ecografías. Las mujeres pueden presentar úlceras vaginales. La faringitis afecta al 6% de todos los pacientes atendidos en forma ambulatoria.

El diagnóstico diferencial debe establecerse con faringitis de cualquier etiología pero la más común es producida por la infección por estreptococos del grupo A  (niños: 15-30% de las faringitis; adultos: 10%). Esta incidencia elevada se observa en niños de 5 a 15 años. Por lo tanto, aunque haya sospecha de MI es aconsejable descartar la faringitis estreptocócica mediante un análisis del hisopado faríngeo y el cultivo rápido o la búsqueda de antígenos bacterianos, ya que su tratamiento es la antibioticoterapia. Aunque se han publicado casos de infección concomitante por estreptococos del grupo A y VEB, se desconoce cuál es su verdadera frecuencia, ya que la positividad del test rápido o el cultivo en un paciente con MI puede indicar colonización. Las erupciones morbiliformes son comunes en la MI tratada con amocixicilina o ampicilina (95% de esos pacientes) y otros antibióticos ß lactámicos (40-60%). Por eso, hay que tener precaución al indicar antibióticos a pacientes con sospecha de MI.

El diagnóstico diferencial de la MI es limitado e incluye la infección primaria por el VIH, el herpesvirus (HHV-6), el citomegalovirus (CMV) o Toxoplasma gondii. 

Los hallazgos de laboratorio comunes en pacientes con MI son la linfocitosis (>50% de leucocitos) con linfocitosis típicos. La detección de al menos 10% de linfocitos atípicos en un extendido de sangre periférica de un paciente con  MI tiene 75% de sensibilidad y 92% de especificidad para la MI. Los niños mayores y los adultos pueden tener elevado el nivel de aminotransferasas. La hiperbilirrubinemia y la ictericia son poco frecuentes.  

La infección primaria por VEB induce la actividad de un grupo heterogéneo de anticuerpos (IgM) heterófilos circulantes contra los antígenos virales que tienen reacción cruzada con los antígenos  hallados en los eritrocitos de la oveja y el caballo. Para pesquisar pacientes con MI se recurre a las pruebas rápidas (monospot) para detectar esos anticuerpos heterófilos. Durante la primera semana, el 25% de los pacientes tiene pruebas negativas para los anticuerpos heterófilos; durante la segunda semana, el 5-10%. Una vez que los anticuerpos están presentes, pueden persistir durante 1 año o más. Las pruebas para anticuerpos heterófilos son positivas solamente en el 25-50% de los niños menores de 12 años. Para el diagnóstico de MI, la prueba positiva para anticuerpos heterófilos tiene una sensibilidad aproximada del 85% y una especificidad del 94%. Los anticuerpos heterófilos suelen ser negativos en pacientes con MI asociada a una infección primaria por CMV, VIH-6 o toxoiplasma. Son pocos los casos publicados de pacientes con infección primaria de VEB y VIH tipo 1 (<1%). Por lo tanto, el diagnóstico de MI puede ser confirmado en la mayoría de los adolescentes, por su presentación clínica, la presencia de linfocitos atípicos en la sangre periférica y positividad de la prueba para anticuerpos heterófilos. Sin embargo, los pacientes con factores de riesgo de infección aguda por VIH  deben ser pesquisados mediante las pruebas que detectan los ácidos nucleicos del VIH. Debido a los efectos adversos fetales que acompañan a la infección primaria por CMV y toxoplasma en el embarazo,  y el riesgo de transmisión madre a hijo del VIH, la sospecha de MI obliga a pruebas definitivas (determinación de anticuerpos contra el VEB, anticuerpos  IgM y, ácido nucleico de CMV y prueba para VIH basada en ácido nucleico). Se puede hacer el diagnóstico definitivo de infección por VEB mediante pruebas para anticuerpos IgM e IgG contra los antígenos de la cápsida, los antígenos precoces y las proteínas del antígeno nuclear VEB. 

 

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