Profesor Ivan Izquierdo | 28 JUN 10

Persistencia de la memoria a largo plazo

Las nuevas investigaciones acerca de los caminos cerebrales de la memoria, sus tipos y modalidades en una apasionante conferencia.
Autor/a: Dres. Pedro Bekinschtein, Cynthia Katche, Leandro Slipczuk, Carolina Gonzalez, Guido Dorman, Martín Cammarota, Iván Izquierdo, Jorge H. Medina Neurotox Res DOI 10.1007/s12640-010-9155-5






Persistencia de la memoria a largo plazo





Biografía:

Iván Antonio Izquierdo
es un conocido científico brasilero/ argentino, pionero en el estudio de la neurobiología de la memoria y del aprendizaje. Nació en 1937 en Buenos Aires, Argentina, completó la carrera de Medicina en 1961 y obtuvo su doctorado en Farmacología en 1962, siempre en la Universidad de Buenos Aires (UBA). Por algunos años actuó como docente en la Universidad Nacional de Córdoba (UNC), Argentina, pero, en función de una confluencia de factores, tanto políticos (el gobierno militar) cuanto personales (su matrimonio, Ivone, que es nativa de Brasil), emigró a Brasil en el comienzo de los años setenta, y desde 1978 vive en la ciudad de Porto Alegre, estado de Rio Grande do Sul, Brasil. Por más de veinte años, dirigió el "Centro de Memoria" del Departamento de Bioquímica, ICBS, Universidad Federal de Río Grande del Sur (UFRGS),

Introducción

Las investigaciones sobre la memoria han sido muy importantes y fructíferas en cuanto a los mecanismos y circuitos del cerebro involucrados en la formación de la memoria a largo plazo (MLP), la cual se define como la memoria que persiste más que algunas horas. Existe gran cantidad de información relacionada con la participación de muchas vías bioquímicas y áreas del cerebro en la formación de la MLP. En el año 1900 se propuso que la formación de la memoria permanente toma tiempo y que durante ese tiempo, la memoria es vulnerable a las disrupciones. El proceso para desarrollar la memoria estable se denomina “consolidación”, término con el que actualmente se describen dos tipos de procesos. Uno, es rápido y se completa en los minutos y las horas posteriores a la instrucción y finaliza mediante la “consolidación sináptica o celular.” Se cree que este proceso tiene lugar en las sinapsis de los circuitos neuronales que codifican la representación interna dependiente de la experiencia. La consolidación celular comprende la modificación postraslación de las proteínas sinápticas, la modulación de la expresión genética en las sinapsis y el cuerpo celular y, la reorganización de las proteínas pre y pos-sinápticas, las cuales terminan por remodelar las sinapsis. Esto hace que la huella de la memoria sea estable. En otras palabras, la consolidación celular ha sido definida como la transición de la memoria dependiente de la síntesis de proteínas y la expresión genética, a la independencia en regiones cerebrales específicas que participan en la adquisición de una experiencia de aprendizaje particular.

El otro tipo de proceso de consolidación es lento y tarda varios días, semanas o meses en finalizar. Se cree que se produce la reorganización de circuitos o sistemas cerebrales que codifican la memoria y es denominado “consolidación de sistema.” La estabilización de la huella de la memoria en el cerebro se logra mediante la unión gradual de múltiples regiones cerebrales que almacenan la memoria en su totalidad. Sin embargo, cuando la consolidación de nueva información implica la interacción con un sistema “esquemático” asociativo almacenado, puede ser muy rápida. Los estudios con lesiones sugieren que los daños en el hipocampo afectan con mayor intensidad la memoria reciente que la memoria remota. Esto coincide con la idea de que el hipocampo representa un papel temporal en el almacenamiento y/o recuperación de la memoria. Por lo tanto, la  “consolidación de sistema” está normalmente referida al proceso por el cual la memoria se independiza del hipocampo. No obstante, algunos estudios han puesto en duda este concepto, sugiriendo que algunas memorias nunca se independizan totalmente del hipocampo. Aunque es mucho lo que se conoce sobre la consolidación de la MLP, la particularidad “largo” es una característica exclusiva: su persistencia en el tiempo. La mayor parte de la información adquirida está obligada a desaparecer o puede dejar una huella indetectable. Por lo tanto, la persistencia de la memoria está centrada en la comprensión de la neurobiología del aprendizaje y la memoria.

Desde hace solo poco tiempo algunos investigadores han comenzado a interesarse por la neocorteza como la región del almacenamiento permanente de la memoria. Dado que la memoria puede persistir durante períodos largos o aún toda la vida, para que esa persistencia se produzca se requieren cambios moleculares y celulares. Por lo tanto, ¿cuáles son los mecanismos que intervienen en la persistencia de la memoria? ¿Está involucrado el hipocampo en este proceso? Hasta el momento, la comunidad científica ha dado pocas respuestas a estas preguntas. Recientemente, dicen los autores, “hemos demostrado que los sucesos moleculares finales que tienen lugar en el hipocampo 12 horas después de la adquisición de una evitación inhibitoria (EI), a los 7-14 días afecta la persistencia de la memoria, sin afectar la expresión de la memoria a los 2 días del entrenamiento.” “También  hemos comprobado que varias proteínas del hipocampo aumentan su nivel 18-24 horas luego del entrenamiento, lo cual se correlaciona con la hipótesis que en el hipocampo existe un mecanismo celular final post entrenamiento para la persistencia de la memoria. Esta fase de consolidación tardía depende de una síntesis proteica de novo, un aumento de la expresión de la neurotrofina BDNF, y es controlada por el aporte dopaminérgico del área ventral tegmental, como se demostró en un pequeño ensayo. En ese ensayo, los autores revisaron la información relacionada con la persistencia molecular, hallando nueva evidencia del papel de esas marcas en el mantenimiento de las huellas de la MLP.

Para que persistan las huellas de la memoria por evitación inhibitoria se requiere la síntesis proteica en la región CA1 del hipocampo de la rata

Es ampliamente aceptado que la consolidación celular para varias tareas de aprendizaje depende de la síntesis de proteínas de novo en el hipocampo. En este estudio, la MLP para diferentes tareas a realizar por varias especies, incluyendo un estudio de aprendizaje de la EI en roedores, requiere la síntesis de novo en al menos 2 períodos de tiempo después del entrenamiento: uno, en el momento de la adquisición y el otro, 3 a 6 horas después. La existencia de oleadas adicionales de síntesis proteica, aunque postulada hace muchos años, solo ha sido descrita recientemente. Se cree que la consolidación celular de la MLP implica el crecimiento de nuevas conexiones y el reagrupamiento de las ya existentes. El entrenamiento induce cambios en varias proteínas, 24 horas después de la adquisición. Estos resultados generan el interrogante de si en la consolidación de esta tarea hubo más oleadas de síntesis proteica. En otras palabras: ¿la consolidación celular finalizó o continuó 6-8 horas después del entrenamiento? Con el fin de contestar esta pregunta, los autores hicieron algunos experimentos inyectando un inhibidor de la síntesis proteica, la anisomicina (ANI), ampliamente utilizada para bloquear la formación de la memoria en una gran variedad de modelos de comportamiento. “Hemos comprobado que la síntesis proteica de novo en la región CA1 del hipocampo dorsal, 12 horas después del entrenamiento, fue muy importante para la persistencia de la memoria, pero no para la formación de la memoria. En este sentido, hemos confirmado y ampliado los datos, mostrando que la infusión de ANI en la región CA1 del hipocampo de la rata, a las 12, 18 o 24 horas posteriores al  entrenamiento por EI impidió la formación y la expresión de la memoria al momento de analizar las ratas, a las 48 horas de la adquisición.” Estos hallazgos coinciden con el concepto actual en cuanto a que la memoria para tareas de una sola opción se consolidaría por completo (consolidación celular) alrededor de las 12 horas posteriores al entrenamiento. Por lo tanto, al cabo de 12 a 24 horas después del entrenamiento no sería necesaria la síntesis proteica de novo para que se produzca la consolidación celular de la MLP  EI. Por otro lado, en un experimento independiente realizado 1 semana después, la inhibición de la síntesis proteica realizada 12 horas después del entrenamiento causó una amnesia grave. Otro grupo de animales inyectados con ANI y estudiados 4 días después del entrenamiento no alcanzó  significancia, pero mostraron una tendencia a tener latencias un escalón más abajo que los animales control.  Por el contrario, el análisis de los efectos de una infusión de ANI, 12-24 horas después del entrenamiento, realizado 7 días después, no evidenció cambios en los puntajes de la retención. Estos resultados indican que para que haya persistencia de la expresión de la memoria de la EI se requiere la síntesis proteica en la región CA1 del hipocampo, en un tiempo de ventada restringido a las 12 horas posteriores al entrenamiento.

La consolidación de la huella de memoria de la EI expresada 7 días después del entrenamiento podría ser independiente de la consolidación de la expresión a las 24-48 horas. Si éste fuera el caso, dicen los autores, la inyección de ANI, 12 horas después de la adquisición, bloquearía la consolidación de una memoria que es expresada a los 7 días pero no a las 24 horas. Si esto es verdad, acotan, habría un tratamiento para evitar la consolidación de la memoria expresada a las 24 horas posteriores al entrenamiento pero conservaría la memoria intacta 7 días más tarde. La infusión intrahipocampo de ANI previa al entrenamiento que causó amnesia 24 horas después del entrenamiento también afectó la memoria en el análisis de las ratas realizado a los 7 días, indicando que el proceso de consolidación que tiene lugar durante las primeras horas, se hace necesario más tarde para la expresión de la memoria de de la EI.

Varias proteínas del hipocampo aumentaron su nivel 24 horas después del entrenamiento con EI

Dado que el bloqueo de la síntesis proteica 12 horas después del entrenamiento afecta la expresión de la memoria a los 7 días, tendría que haber cambios en la expresión de las proteínas, más allá de las primeras horas posteriores a la adquisición. Los resultados previos obtenidos por los autores en su laboratorio mostraron el aumento del nivel de varias proteínas a las 12 horas del entrenamiento y para establecer más precisamente cuándo se hacen evidentes esos cambios, decidieron realizar un análisis de la evolución en el tiempo. Se hizo mediante el inmunoblot a los homogeneizados de hipocampo total de ratas naïve, shockeadas o entrenadas, en ausencia de plataforma; este procedimiento conductual no aumentó las latencias de menor nivel y no provocó miedo en el contexto del aprendizaje. 

 

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