Sindrome de Gardner

Desarrollo

El síndrome de Gardner es una variante de la poliposis adenomatosa familiar (FAP), es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por numerosos pólipos adenomatosos en la superficie mucosa intestinal, que tienen un alto potencial de malignidad.  En 1950, el Dr Eldon Gardner estudió miembros de diferentes familias con poliposis adenomatosa familiar (FAP) y observaron la asociación de pólipos intestinales, crecimientos extra-colónicos, osteomas y quistes epidérmicos.

La primera descripción del síndrome fue escrita por Ornstein el 29 de Mayo del 1958, quién estudió los pólipos en 2 niños, uno de ellos con Síndrome de Gardner.  Desde entonces la literatura ha discutido amplios hallazgos incluyendo anormalidades óseas, cáncer de tiroides, complicaciones odonto-maxilares, fibromatosis mesentérica espontánea y tumores desmoides.

Este artículo revisa los aspectos clínicos del síndrome de Gardner. 

1.  Hallazgos clínicos.

Clásicamente, los pacientes con Síndrome de Gardner pueden presentar osteomas de la mandíbula y cráneo, quistes epidérmicos o fibromatosis.

Pueden presentar hallazgos cutáneos como tumores cutáneos o quistes epidérmicos de inclusión (fig 1 y 2),por lo que se necesita un exámen corporal completo.  Los quistes pueden aparecer en cualquier parte, y pueden aparecer antes de los pólipos intestinales.  Estos quistes son generalmente asintomáticos, pero pueden presentar prurito e inflamación y ruptura. Aparecen a cualquier edad, cerca de la pubertad, y son múltiples en el 50-60% de los pacientes.

Fig. 1. Múltiples nódulos quísticos involucrando el cuero cabelludo y frente.

Fig. 2. Nódulos quísticos involucrando el área retroauricular.

Pueden existir varias manifestaciones no cutáneas en ésta patología (tabla 1).  Un hallazgo característico son lesiones oculares múltiples, bilaterales, pigmentadas en el fondo de ojos, también conocida como hipertrofia congénita del epitelio retiniano.

Tabla I.  Hallazgos asociados al síndrome de Gardner.

Hallazgos asociados

Cutáneos.
Tumor de piel
Quiste epidérmico*

No cutáneos.
Hipertrofia congénita del epitelio retiniano (lesiones en el fondo de ojos bilateral, pigmentado)
Tumor desmoide
Poliposis intestinal
Adenocarcinoma colorectal
Carcinomas duodenales alrededor de la ampolla de Vater
Hepatoblastoma
Cáncer papilar/folicular de tiroides
Adenomas adrenales
Quistes generalmente asintomáticos.

En un estudio conducido por Traboulsi y col de 134 miembros de 16 familias con síndrome de Gardner, 90% de éstos pacientes tenían lesiones oculares pigmentadas bilaterales en el fondo de ojo.  Los tumores desmoides que asientan en abdomen, pecho, y extremidades superiores e inferiores, afectan los tejidos que comprometen tendones y ligamentos.  Los tumores desmoides tienen una incidencia del 8.9% en pacientes con poliposis adenomatosa familiar, que generalmente aparecen en la pared abdominal generalmente precedidos por trauma cutáneo.  Pueden ocurrir dentro y fuera de la víscera, se encontró que entre el 12 % y 18% de los pacientes con síndrome de Gardner desarrollan desmoides.

El desarrollo de poliposis intestinal y adenocarcinoma colorrectal son características del síndrome de Gardner. Se relacionan con varias neoplasias, carcinomas duodenales alrededor de la ampolla de Vater, hepatoblastoma, cáncer tiroideo folicular o papilar, y adenomas adrenales.

2-Patogénesis/Genética.

Existe literatura sobre la exploración de correlaciones genotípicas con el fenotipo FAP.  La poliposis adenomatosa familiar, síndrome de Gardner y síndrome de Turcot son diferentes manifestaciones de un desórden autosómico dominante simple causado por la mutación germinal del gen poliposis adenomatosa coli (APC).  Específicamente el gen APC, que codifica para una proteina que tiene 2800 aminoácidos de longitud, está genéticamente relacionada a la banda 5q21.

La pérdida de éste gen de supresión tumoral multifunción, que media la adhesión celular, transducción de señal y activación transcripcional, se piensa que sería el evento más temprano en la formación de adenomas.  La b-Catenin, que se une  a las moléculas de adhesión conocidas como cadherinas, están involucradas en la formación de uniones adherentes del epitelio. 

Sin embargo, no está claro si las mutaciones APC son suficientes para el crecimiento de adenomas colorectales o si son necesarias mutaciones adicionales en otros loci.  En un estudio de 210 pacientes con FAP, Lamlum y col estudiaron las mutaciones y pérdida de alelos en los genes APC, y también buscaron las mutaciones en loci no APC como K-ras, b-catenina, y pérdida de alelos en 1p33-p35 y 1p36.  Los resultados mostraron que las mutaciones b-catenina eran generalmente una alternativa las mutaciones APC, y se encontró que las mutaciones APC eran generalmente suficientes para que los tumores colorectales crecieran casi 1 cm de diámetro. De este estudio se concluyó que las mutaciones en otros loci pueden ocasionar adenomas colorectales tempranos con una ventaja selectiva y que algunos tumores colorectales pueden desarrollarse por una vía que no involucra APC.

Aunque el síndrome de Gardner y FAP tienen el mismo defecto genético, no se entiende porqué algunos pacientes desarrollan un síndrome de Gardner más clásico mientras que otros manifiestan FAP. 

3. Diagnóstico diferencial.

El síndrome de Gardner, FAP, síndrome de Turcot y formas atenuadas de poliposis familiar son los 4 fenotipos principales que están asociados a una mutación en el gen APC.

La evidencia clínica muestra que éstos 4 fenotipos tienen una mutación asociada en el cromosoma 5q21.  Sin embargo, a diferencia de otros fenotipos el síndrome de Gardner se caracteriza por presentar pólipos del colon, osteomas y anormalidades en el epitelio retiniano.  Tanto el síndrome de Gardner como el síndrome de Turcot pueden presentar manifestaciones cutáneas, pero el primero además presenta quistes epidérmicos y el segundo máculas café con leche (tabla 2).

Tabla II.  Diagnóstico diferencial del Síndrome de Gardner.

3.1  Poliposis adenomatosa familiar (FAP).

FAP es una enfermedad autosómica dominante común que generalmente tiene una progresión inevitable al cáncer colorrectal a una edad promedio de 35-40 años.

La caracterización de ésta patología es el desarrollo temprano de cientos o miles de adenomas tubulares en el intestino grueso.  Estos pólipos se pueden detectar por sigmoidoscopía a la edad de 35 años.  Sin embargo, si éstos pólipos no se tratan o no se implementa la cirugía profiláctica, se pueden observar cambios malignos.  La hipertrofia congénita del epitelio retinal es uno de los signos iniciales de éste síndrome y se observa mejor con el exámen con lámpara de hendidura.

Las características asociadas al FAP también incluyen los pólipos del tracto gastrointestinal superior, malignidades extra-colónicas, tumores desmoides.

3.2 Síndrome de Turcot.

El síndrome de Turcot se caracteriza por múltiples pólipos adenomatosos colorectales y tumores en cerebro (glioblastoma multiforme, meduloblastoma).  A diferencia de FAP, generalmente hay menos de 100 pólipos intestinales, y manifestaciones cutáneas como manchas café con leche y carcinomas de células basales.  Aunque se desconoce la causa exacta del síndrome, Hamilton y col estudiaron las anormalidades genéticas en 14 familias.  Ellos encontraron las mutaciones germinales APC en 10 casos y encontraron que el tumor cerebral encontrado en 10 familias fue el meduloblastoma.  El riesgo de meduloblastoma cerebelar en pacientes con FAP es 92 veces mayor que en la población general.

Sin embargo, un estudio mostró que las mutaciones en APC no eran diferentes en sitio o tipo en pacientes con síndrome de Turcot, FAP o síndrome de Gardner.