Sus mecanismos e implicancia clínicas | 31 MAY 10

Efecto placebo: novedades biológicas, clínicas y éticas

Evaluación de los conocimientos actuales sobre los mecanismos del placebo. ¿Habrá que reconsiderar si el efecto placebo es aplicable a la práctica clínica?.
Autor/a: Damien G Finniss, Ted J Kaptchuk, Franklin Miller, Fabrizio Benedett. Lancet 2010; 375: 686–95

Introducción

La noción de lo que se conoce como "placebo" se inició con el error de traducción de San Jerónimo de la primera palabra de la novena línea del Salmo 116, cuando en lugar de traducir al hebreo "Voy a caminar delante del Señor", escribió "Placebo Domino en vivorum regione "(" voy a agradar al Señor en tierra de los vivos "). En el siglo XIII, cuando dolientes contratados esperaban la Víspera de los Muertos para comenzar y a menudo cantaban la novena línea, por lo que su falsa conducta era descrita como "placebo". Más tarde, en Los cuentos de Canterbury, Chaucer nombró Placebo a su cortesano adulador. La introducción de un placebo en los controles, lo que implica la administración de procedimientos falsos para distinguir los efectos de la imaginación de los efectos reales, se inició en el siglo XVI con los esfuerzos de los católicos progresistas para desacreditar a los exorcismos de la derecha. A los individuos "poseídos" por el diablo se les suministró objetos sagrados falsos y reaccionaron con violencia y contorsiones, como si se tratara de reliquias auténticas de los santos y hostias consagradas; se concluyó que el poder de los objetos estaba en su imaginación.

Esta idea de los controles placebo fue utilizada en experimentos médicos, comenzando por desacreditar a la Comisión Franklin acerca de la fuerza psíquica del magnetismo animal del que hablaba el mesmerismo en 1784. El uso de la palabra placebo, en un contexto médico para describir los tratamientos inocuos para el paciente comenzó hacia fines del siglo XVIII. Las primeras conexiones desagradables con la reputación del placebo y sus efectos persistieron hasta muy recientemente. El interés general sobre los efectos del placebo solo comenzó con la adopción generalizada de la asignación al azar en los estudios controlados (ECA: estudios controlados aleatorizados), después de la II Guerra Mundial, cuando se notó que algunas veces, las personas del grupo control que reciben placebo mejoran en forma espectacular.

Poco después, en su famoso proto-meta-análisis, Henry Beecher afirmó que aproximadamente el 35% de los pacientes respondió positivamente a los tratamientos placebo. Sin embargo, Beecher alentó una noción exagerada del “placebo poderoso", porque fue incapaz de distinguir la respuesta al placebo de otros factores de confusión. Desde ese momento, ha crecido el interés en la investigación del efecto placebo utilizando métodos rigurosos, especialmente en los últimos 10 años.

Marco conceptual

La asociación del efecto placebo con los ECA ha causado confusión, porque la respuesta en el grupo placebo no es necesariamente una respuesta psicosocial genuina al tratamiento simulado. De hecho, la respuesta al placebo en los ECA puede ser el reflejo de la evolución natural de la enfermedad, las fluctuaciones de los síntomas,  el sesgo de respuesta con respecto a la información de los pacientes sobre sus síntomas subjetivos o de otros tratamientos simultáneos. Por otra parte, el enfoque tradicional sobre el contenido inerte del placebo ha hecho difícil definir y comprender el efecto placebo, por no hablar de su aplicación en la investigación y la práctica clínica. Gran parte de la controversia que rodea al efecto placebo se refiere a la forma en que fueron considerados y luego definidos.

En general, se considera al placebo compuesto por una sustancia inerte o un procedimiento simulado mientras que el efecto placebo (o respuesta) es algo que aparece luego de la administración de un placebo. La paradoja aquí es que si algo es inerte, por definición no puede provocar efecto alguno. Esta definición puede ser aún más confusa si se utilizan términos tales como placebo activo, placebo verdadero y placebo percibido, los que son intentos para mejorar y comprender el efecto placebo mientras que otros términos como efectos de contexto y respuestas significativas han cambiado el enfoque que se da al uso de la palabra placebo. Sin embargo, la terminología usada para el placebo, a pesar de sus defectos, está demasiado arraigada en la literatura científica como para ser sustituida en este momento, en especial en ausencia de una alternativa satisfactoria.

Para resolver estas confusiones y comprender mejor el efecto placebo en los ensayos y la práctica médica es necesario reconsiderar al placebo y sus efectos y cambiar el enfoque en el contenido inerte de un placebo o procedimiento de simulación a lo que en realidad provoca en el paciente la intervención del placebo, consistente en un tratamiento simulado rodeado de un contexto clínico.

La evidencia acumulada indica que el efecto placebo es un evento psicobiológico genuino atribuible al contexto terapéutico general.

La evidencia acumulada indica que el efecto placebo es un evento psicobiológico genuino atribuible al contexto terapéutico general. Este evento psicosocial puede consistir en factores de laboratorio y factores clínicos, y la interacción entre el paciente, el médico, y entorno terapéutico. Este último representa a muchos factores asociados con un contexto terapéutico (como la naturaleza del tratamiento específico y la forma en que se administra) y la relación médico- paciente, que es un término que abarca a varios factores que intervienen la interacción terapéutica.

La intervención con placebo ha sido diseñada para simular un contexto terapéutico, de modo que el efecto de la intervención (efecto placebo) es atribuible al modo en que ese efecto de contexto afecta el cerebro del paciente, su cuerpo y su conducta. Cuando se hace un tratamiento activo, la respuesta general es el resultado del tratamiento en sí mismo y el contexto en el que se da. Tal concepto permite comprender mejor los diversos factores que conforman el contexto psicosocial que rodea al paciente y cómo estos factores y  mecanismos cooperativos se pueden mejorar en la práctica clínica.


Mecanismos del efecto placebo

Los mecanismos pueden ser ampliamente analizados desde el punto de vista psicológico y neurobiológico.

Mecanismos psicológicos

Desde un punto de vista psicológico, hay muchos mecanismos que contribuyen al efecto placebo. Entre ellos se mencionan las expectativas, el condicionamiento, el aprendizaje, la memoria, la motivación, el enfoque somático, la recompensa, la reducción de la ansiedad, y el significado. Aunque hay una cantidad cada vez mayor de investigaciones sobre estos mecanismos, los dos principales están bien avalados.

El primer mecanismo consiste en la expectativa: los pacientes que reciben placebo tienen expectativas sobre las respuestas futuras. Muchos experimentos han utilizado simples señales verbales como moduladores de expectativas. Por ejemplo, a un participante se le indujo dolor en forma experimental y se le aplicó una crema placebo en un contexto de dos señales diferentes: una, que la crema era inerte y no suscitaría efectos y otra, que la crema era un analgésico fortísimo. Se han utilizado señales verbales para manipular las expectativas de los pacientes y mediar el efecto placebo inmediato, como el efecto placebo analgésico en el dolor experimental y clínico, en el rendimiento motor en la enfermedad, de Parkinson, las modificaciones de las emociones, y las respuestas del cerebro en pacientes drogadictos.

Por otra parte, la presencia de un protocolo condicionante para aumentar las expectativas da como resultado respuestas analgésicas al placebo más intensas, demostrando que la expectativa tanto puede mediar como modulara el efecto placebo, como interactuar con otras construcciones tales como el deseo y la emoción.

Un segundo mecanismo subyacente del efecto placebo implica el condicionamiento clásico. Las asociaciones repetidas entre un estímulo neutro y un fármaco activo (estímulo no condicionado) pueden hacer que el estímulo neutro obtenga por sí mismo la capacidad para generar una respuesta característica al estímulo no condicionado. Los mecanismos del condicionamiento clásico han sido demostrados tanto en animales como en seres humanos, aunque ha sido difícil excluir cualquier componente cognitivo en los seres humanos (como la expectativa).

A pesar de esto, el condicionamiento de los mecanismos en los seres humanos está justificados por el hecho de que el efecto placebo tiene una magnitud mayor después del condicionamiento impuesto por el protocolo utilizado (incluso si se hace presente un mecanismo de confianza). Por otra parte, los mecanismos condicionados median en los cambios inducidos por el placebo en los procesos fisiológicos inconcientes como la hormona de secreción y la respuesta inmunológica. La interacción y el condicionamiento de los mecanismos siguen siendo temas de investigación adicional, que puede ser especialmente pertinente para explorar las implicancias clínicas de esos mecanismos.

Aunque el condicionamiento clásico, que es la manifestación de  un mecanismo inconciente automático, existente en los seres humanos, también puede ser considerado como un proceso complejo integrado por componentes cognitivos y derivados de haber experimentado con anterioridad cualquier resultado terapéutico, positivo o negativo. En consecuencia, el condicionamiento y la expectativa están ciertamente involucrados en la producción de un efecto placebo en la práctica clínica.

La interpretación más razonable hallada en publicaciones recientes es que el condicionamiento sigue a la expectativa y depende del éxito de la primera entrevista. Esta idea conduce a la posibilidad de que la primera entrevista es crucial para el desarrollo de respuestas futuras al placebo más potentes: cuanto mayor es la expectativa mayor es el efecto placebo y, potencialmente, mayor será el condicionamiento asociado al consumo de fármacos en el futuro.

Además del condicionamiento clásico, en el efecto placebo median otros procesos como el  aprendizaje, las experiencias pasadas y la observación social. Por ejemplo, los participantes que observaron a un manifestante simular una respuesta al tratamiento tuvieron respuestas analgésicas al placebo de una magnitud similar a la experimentada por los pacientes que recibieron un procedimiento de condicionamiento clásico.

Mecanismos neurobiológicos

Desde el enfoque neurobiológico se destaca que existen varios efectos placebo, los que en voluntarios sanos y pacientes con diversas patologías pueden ocurrir en varios sistemas fisiológico en.

La mayoría de las investigaciones sobre la neurobiología de la capacidad de respuesta al placebo se han ocupado de la analgesia placebo; por consiguiente, la neurobiología del efecto placebo generalmente se considera en términos de mecanismos opioides y no opioides. Varios estudios han demostrado que el efecto placebo puede ser completa o parcialmente reversible por la naloxona, un antagonista opiáceo, lo que apoya la participación de los opioides endógenos en algunos efectos analgésicos placebo. Asimismo, el efecto analgésico placebo puede ser inhibido por el péptido colecistoquinina, dado que tales efectos son potenciados en los pacientes tratados con antagonistas de la colecistoquinina.

Varios estudios han demostrado que el efecto placebo puede producirse en regiones específicas del cuerpo. Esta especificidad regional es revertida por la naloxona, lo que indica que las respuestas analgésicas placebo implican la liberación de opioides endógenos altamente específicos, en lugar de de una liberación más generalizada de opioides (como el aumento de la concentración de opiáceos en el líquido cefalorraquídeo). Estos resultados han sido demostrados y ampliados por técnicas por imágenes del cerebro como la tomografía por emisión de positrones (TEP) y la resonancia magnética funcional. En un estudio de TEP se observaron cambios en el cerebro en respuesta a un placebo similares a los cambios que aparecen luego del tratamiento con opiáceos. Las respuestas al placebo mediadas por opioides también se extendieron allá de las vías del dolor. Algunos estudios han demostrado que la depresión respiratoria inducida por el placebo (un efecto colateral al placebo condicionado) como así  la bradicardia y la disminución de la actividad β-adrenérgica pueden ser revertidas por la naloxona.

Muchos efectos placebo están mediados por mecanismos no opioides, como la liberación de diferentes neutrotransmisores y neuromoduladores. En un estudio, la naloxona revirtió la respuesta al placebo en los participantes que habían sido condicionados anteriormente con un fármaco opiáceo. Sin embargo, no hubo reversión en los participantes que habían sido condicionados con un fármaco no opiáceo. Por lo tanto, puede haber mecanismos placebo completamente diferentes, dependiendo del fármaco utilizado en el protocolo de condicionamiento. Aunque desde la perspectiva neurobiológica se han investigado otros trastornos médicos, los mecanismos del placebo que en ellos intervienen son poco conocidos en comparación con los del dolor y analgesia. Por ejemplo, en los pacientes con enfermedad de Parkinson, la administración de placebo lleva a la liberación de dopamina en el cuerpo estriado dando lugar a cambios en los ganglios basales y en las neuronas talámicas. Otros estudios han demostrado que en los pacientes con depresión y después de la manipulación de las expectativas también se han observado cambios en la actividad metabólica cerebral, como sucede con la administración de placebo en pacientes drogadictos.

En cuanto al efecto nocebo, un efecto opuesto al efecto placebo, las investigaciones realizadas son menos. La razón de la escasez de datos se debe principalmente a las limitaciones éticas, ya que la administración de un nocebo implica la inducción de expectativas negativas. La colecistoquinina tiene un papel clave en la hiperalgesia nocebo que se produce a través de mecanismos de ansiedad anticipatoria. La desactivación de la liberación de dopamina también se ha encontrado en el núcleo accumbens durante la hiperalgesia nocebo, lo que indica la participación de diferentes neurotransmisores. Por otra parte, un estudio de neuroimágenes ha demostrado que la activación cerebral del efecto nocebo es diferente a la del placebo, incluso en el hipocampo y las regiones involucradas en la ansiedad de anticipación.

Implicancias para la práctica clínica

La comprensión de cómo actúa clínicamente en el tiempo el efecto placebo en ciertas poblaciones de pacientes no ha seguido el ritmo de las investigaciones recientes sobre los mecanismos del efecto placebo, basadas sobre todo en experimentos de laboratorio realizados en periodos cortos de tiempo en participantes sanos. En el caso de las poblaciones clínicas, el estudio de la capacidad de respuesta a largo plazo con placebo se ha limitado a los ECA. Sin embargo, estos estudios rara vez incluyen grupos de participantes que no recibieron tratamiento para controlar la historia natural y la regresión a la media, lo que hace difícil identificar un verdadero efecto placebo. Varios meta-análisis han tratado de analizar la presencia y la magnitud de los efectos placebo en los ECA, incluyendo algunos estudios en los que no se utilizaron grupos descontrol.

Estos análisis concluyeron que los efectos placebo son pequeños y se limitan a resultados subjetivos cuando los placebos son utilizados como una condición de control en los ECA. Sin embargo, los efectos placebo son mucho más grandes en los estudios que investigan el mecanismo del placebo. Este hallazgo no es en absoluto sorprendente, dado que las manipulaciones verbales controladas en los experimentos mecanicistas y el contexto podrían representar más la práctica clínica habitual que el contexto de un estudio clínico. Por tanto, es importante cerrar esta brecha mediante la investigación en ciencias básicas, ensayos clínicos y perspectivas éticas, en un intento por comprender mejor cómo operan los efectos placebo en la clínica.

Un ECA ciego de 262 pacientes con síndrome del intestino irritable investigó si el efecto placebo puede desglosarse en dos componentes principales (intervención del placebo solo  intervención del placebo más el apoyo de la relación médico-paciente) y luego progresivamente combinado para producir mejoras clínicamente significativas en comparación con el tratamiento no placebo. La intervención placebo  consistió en un dispositivo validado de acupuntura placebo que fue utilizado en ambos grupos terapéuticos: en lugar de penetrar la piel, la aguja se retrae en su propio asidero. El apoyo clínico mediante la relación médico-paciente utilizó un solo grupo, fue guiado prospectivamente y consistió en atención, calidez, confianza, y silencio reflexivo.

A las 3 semanas, el 62% de los participantes del grupo placebo más apoyo clínico mediante la relación médico-paciente, el 44% del grupo con solo intervención placebo y el 28% del grupo no tratado sintieron un alivio adecuado del síndrome de colon irritable, evidenciado por una medición válida. Los resultados fueron similares, con otras tres medidas validadas para el síndrome de intestino irritable y que fueron utilizadas en el estudio. En ECA del síndrome del intestino irritable, el tamaño del efecto en el 62% de los participantes con alivio adecuado fue similar a la mejoría registrada en los pacientes tratados con alosetrón.

Los resultados fueron similares después de un seguimiento adicional de 3 semanas. Además de mostrar que en las poblaciones clínicas el efecto placebo auténtico puede ser estadística y clínicamente significativo con el paso del tiempo, este estudio demostró que los efectos placebo pueden sumarse de forma incremental siguiendo un modo que se asemeja a una escalada de dosis graduadas de los factores componentes. En un análisis separado del estudio, la extroversión, la afabilidad y la disposición a la experiencia de los pacientes participantes de la intervención placebo más la atención de apoyo se asoció con la aparición de respuestas , pero no en el grupo tratado con placebo solo. Los investigadores también informaron diferencias significativas en los resultados informados por los profesionales. La integración futura de dichos diseños de estudio de los ECA con los estudios de laboratorio mecanicista permitirá comprender mejor estos mecanismos placebo y la forma en que pueden ser aumentados en la práctica clínica.

Varios ECA han examinado si diferentes métodos para la administración del placebo producen diferentes respuestas. El estudio de mayor envergadura realizado en 270 pacientes con dolor crónico del brazo causado por el uso repetitivo comparó un dispositivo simulado (acupuntura de placebo) con una dosis oral de comprimidos inertes. A las 2 semanas de tratamiento, los pacientes asignados a los comprimidos placebo mejoraron más su funcionamiento (principalmente, el sueño era menos molesto por el dolor) que los pacientes asignados a la acupuntura simulada. Sin embargo, el dolor no era diferente entre ambos grupos. Al final del estudio (6 semanas), los pacientes asignados a la acupuntura simulada tuvieron una reducción significativa del dolor en comparación con el grupo que recibió comprimidos placebo. Dependiendo del cumplimiento y la duración del tratamiento con placebo, diferentes placebos tuvieron diferentes efectos. No todas las indicaciones médicas son lo mismo: los comprimidos de placebo son mejores para el sueño y las agujas falsas son mejores para el dolor.

El efecto nocebo también fue diferente entre los grupos intervenidos. A los pacientes del grupo que recibió comprimidos placebo se les dijo que podrían sufrir los efectos adversos (por ej., somnolencia) de un medicamento (amitriptilina) y el grupo de acupuntura simulada fue informado sobre los efectos colaterales de la acupuntura. Aunque el 30% de las personas en ambos grupos informó efectos adversos, el tipo de estos efectos adversos imitó la información proporcionada durante el proceso de consentimiento informado.

 

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