Revisión | 10 AGO 09
Rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda
Características fisiopatológicas y manejo de la lesión renal aguda por rabdomiólisis.
8
33
Autor: Dres. Xavier Bosch, Esteban Poch, Josep M. Grau. Rhabdomyolysis and Acute Kidney Injury N Engl J Med 2009;361:62-72.

La rabdomiólisis (RB), es decir, la disolución del músculo esquelético, se caracteriza por la  pérdida del contenido de las células musculares—electrolitos, mioglobina y otras proteínas del sarcoplasma como la creatincinasa, la aldolasa, la lácticodeshidrogenasa, la alanino  aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa—y su pasaje a la circulación.

El común denominador de la RB es la necrosis masiva, la cual se manifiesta por debilidad de los miembros, mialgias, edema y, comúnmente, coloración rojiza de la orina sin hematuria y puede ser tanto traumática como no traumática. La insuficiencia renal aguda (IRA) es una complicación potencial de la RB, ya sea traumática o de otra etiología; cuando se desarrolla insuficiencia renal, el pronóstico es malo.

Por el contrario, en las formas menos graves de RB o en los casos de destrucción muscular crónica o intermitente, los pacientes suelen presentar pocos síntomas pero no insuficiencia renal. La RB se ha separado en 8 categorías, según su etiología: trauma, ejercicio, hipoxia muscular, factores genéticos, infecciones, modificaciones de la temperatura corporal, trastornos metabólicos y electrolíticos, fármacos y toxinas, idiopática.

Los agentes exógenos que pueden ser tóxicos para el músculo, como el alcohol, las drogas ilícitas y los hipolipemiantes son causas comunes no traumáticas. Los episodios recurrentes de RB son la expresión de un defecto subyacente del metabolismo muscular. La RB aguda suele aparecer en pacientes con miopatías estructurales después de hacer un ejercicio exhaustivo, estar bajo anestesia, estar recibiendo fármacos tóxicos para el músculo o sufrir infecciones virales.

Cuando se sospecha una RB aguda el diagnóstico se puede confirmar mediante estudios histoquímicos, inmunohistoquímicos y de respiración mitocondrial realizados en el material muscular obtenido por biopsia. Para hacer la biopsia es importante esperar varias semanas o meses a partir de la manifestación clínica para evitar obtener datos poco informativos de un período temprano, cuando la biopsia  puede ser normal o inespecífica.

Los mecanismos que intervienen en la patogénesis de la RB son: lesión del sarcolema (traumática) o la depleción del ATP dentro del miocito, lo que provoca un aumento incontrolado del calcio intracelular. El calcio del sarcoplasma esta regulado por una serie de bombas, canales e intercambios que mantienen los niveles bajos de calcio cuando el músculo está en reposo y permiten que aumente en la unión de la actinomiosina durante la contracción muscular.

La depleción de ATP impide el funcionamiento de esas bombas, lo que conduce a un aumento persistente del calcio del sarcoplasma, con la consiguiente persistencia de la contracción y depleción de energía, como así la activación de las proteasas y fosfolipasas neutras dependientes del calcio, con la destrucción posterior de las proteínas (miofibrillas citosesqueléticas y de membrana) y la digestión lisosómica del contenido de las fibras. Por último, la red de miofibrillas se rompe y el miocito se desintegra.  Cuando la RB es traumática aparecen otras lesiones debido a la isquemia y la inflamación, a cargo de los neutrófilos que infiltran el músculo lesionado.


Epidemiología de la insuficiencia renal aguda inducida por la mioglobinuria

La IRA por mioglobinuria es la complicación principal de la RB, cualquiera sea su causa y puede poner en riesgo la vida. Esta complicación es bastante común (7-10% de todos los casos de IRA en Estados Unidos) pero la incidencia verdadera se desconoce, aunque hay informes que dan cifras del 13 al 50%. Aunque la RB de cualquier etiología puede provocar IRA, en un estudio con 46% de IRA en pacientes internados por RB, la mayoría eran drogadictos o alcoholistas o habían sufrido un traumatismo; la incidencia fue particularmente elevada en personas con más de un factor etiológico reconocido de RB.

En general, la evolución de la RB sin insuficiencia renal es buena, pero la mortalidad varía mucho de acuerdo con la población estudiada y las comorbilidades preexistentes. En los pacientes internados en terapia intensiva, la mortalidad alcanzó el 59%, en presencia de IRA (22% en pacientes sin IRA). La supervivencia a largo plazo de los pacientes con RB e IRA llega al 80%; la mayoría de los pacientes recupera la función renal.

Patogénesis de la insuficiencia renal aguda inducida por mioglobina

La mioglobinuria solo ocurre en presencia de RB y la mioglobina es una proteína de 17.8-kDa de color rojo oscuro que se filtra libremente por el glomérulo, entra en las células del túbulo epitelial por endocitosis y luego se metaboliza. Solo aparece  en la orina cuando su nivel excede el umbral renal de 0,5-1,5 mg. de mioglobina/dL; en la orina se observa macroscópicamente (color té) cuando su valor excede los 100 mg./dL. Por lo tanto, no todas las causas de RB se asocian con mioglobinuria.

Aunque los mecanismos exactos por los que la RB altera el índice de filtración glomerular no se conocen por completo, algunos experimentos indican la intervención de la vasoconstricción intrarrenal, la lesión tubular directa e isquémica y la obstrucción tubular. La mioglobina se concentra a lo largo de los túbulos renales, favorecida por la depleción de volumen y la vasoconstricción renal y luego, al interactuar con la proteína de Tamm–Horsfall (un proceso favorecido por la acidez urinaria), se precipita. La obstrucción tubular ocurre principalmente en los túbulos distales mientras que la citotoxicidad tubular directa ocurre principalmente en los túbulos proximales. La mioglobina no parece tener un efecto nefrotóxico marcado en los túbulos a menos que la orina sea ácida.

La mioglobina es una proteína hem y contiene hierro en forma de óxido ferroso (Fe2+), necesario para la unión del oxígeno molecular. Sin embargo, el oxígeno molecular puede promover la oxidación del Fe2+ a óxido férrico (Fe3+) y generar un radical hidroxilo. Este potencial oxidante está contrarrestado por moléculas antioxidantes intracelulares. No obstante, la liberación celular de mioglobina provoca la salida descontrolada de especies de oxígeno reactivo y los radicales libres causan lesión celular.

Se ha postulado que el hem y el hierro libre—dador de radicales hidroxilo— son mediadores importantes del daño tubular por los efectos protectores de la desferroxamina (un quelante del hierro) y el glutatión. Recientemente se ha comprobado que la mioglobina posee una actividad  similar a la enzima peroxidasa que provoca la oxidación descontrolada de biomoléculas, peroxidación lipídica y generación de isoprostanos.

La vasoconstricción renal es una característica de la IRA inducida por RB y resulta de diversas combinaciones de varios mecanismos.

Primero, la depleción del volumen intravascular por secuestro de líquido dentro del músculo dañado promueve la activación homeostática del sistema renina-angiotensina, vasopresina y el sistema nervioso simpático.

Segundo, los estudios experimentales han comprobado la existencia de mediadores vasculares adicionales en la reducción del flujo sanguíneo renal, como la endotelina-1, el tromboxano A2, el factor de necrosis tumoral α y el isoprostano-F2; también se ha comprobado que un déficit en el óxido nítrico vasodilatador, el cual puede atribuirse al efecto de barrido o expulsión  de la mioglobina en la microcirculación renal, es un mediador en la reducción del flujo sanguíneo renal.

En conjunto, estos mediadores vasculares parecen estar estimulados localmente por la lesión oxidante y la inflamación mediada por leucocitos como resultado de la disfunción endotelial que es común a otras formas de IRA. 


Manifestaciones renales de la rabdomiólisis

Los pacientes con RB aguda suelen presentan cilindros granulosos pigmentados, un supernadante en la orina de color marrón-rojizo y un aumento marcado de la creatincinasa sérica (CK). No se ha establecido cuál es umbral por encima del cual la CK aumenta el riesgo de IRA. Se ha hallado una correlación muy débil entre el valor pico de la CK y la incidencia de IRA o el pico de creatininemia. El riesgo de IRA en la RB suele ser bajo cuando la CK al ingreso hospitalario es <15,000-20.000 U/L

Aunque la IRA puede asociarse con valores de CK tan bajos como 5.000 U/L, comúnmente ésto ocurre cuando hay condiciones coexistentes como la sepsis, la deshidratación y la acidosis. Por ejemplo, en los pacientes con miopatías crónicas como las distrofias musculares y las miopatías inflamatorias, es raro que se desarrolle IRA a menos que exista otro evento concomitante.

Por otra parte, los pacientes con estas miopatías crónicas pueden tener concentraciones algo elevadas de mioglobina plasmática sin una mioglobinuria manifiesta. Se puede deducir la presencia de mioglobinuria en forma indirecta utilizando el test de la varilla: cuando es positivo pero no hay hematíes en el sedimento, hace sospechar mioglobinuria. Este resultado positivo falso para sangre se produce porque el test de la varilla no puede distinguir entre la mioglobina y la hemoglobina. Este test tiene una sensibilidad del 80% para la detección de la RB. Otras causas de orina pigmentada son:

 Causas y características microscópicas de la orina roja y marrón

Causas

Hematest urinario*

SedimentoҰ#§

Supernadanteº

Hematuria

Mioglobinuria

Hemoglobinuria

Porfiria

Pigmentos biliares

Alimentos y fármacos

++++

+ a ++++

+ a ++++

Negativo

Negativo

Negativo

Rojo

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Amarillo

Rojo a marrón

Rojo a marrón

Rojo

Marrón

Rojo a marrón

* test de la varilla. Es semicuantitativo del nº eritrocitos/mL + (5-10/mL) a
   ++++ (aprox. 250/mL
  Ұ Normal: blanco o amarillo, no significativo en ausencia de células, cristales
  o cilindfros.
   # El sedimento y el supernadante se analizaron luego de centrifugar 10-15 mL
     De orina a 1.500-3.000 rpm durante 5 mintuos.
  § Los alimentos y fármacos que enrojecen la orina son remolachas, moras,
    ruibarbo, colorante para alimentos, habas, fenolftaleína, rifampicina,
   doxorrubicina, deferoxamina, cloroquina, ibuprofeno y metildopa. Los que
   dan color marrón son: levodopa, metronidazol, nitrofurantoína, heirro sorbitol
   cloroquina y metildopa.

La mioglobina es el factor patogénico de la lesión renal aguda inducida por la RB pero a menudo no puede ser medida directamente en la orina o el plasma. Los niveles mioglobina sérica ascienden antes de que los niveles de CK y la mioglobina sérica tiene un metabolismo rápido e impredecible, lo cual funciona, en parte, a través del riñón pero principalmente fuera de él (probablemente en el hígado o el bazo). Por lo tanto, la determinación de la mioglobina sérica tiene una sensibilidad baja para el diagnóstico de RB.

La IRA asociada a la RB suele provocar un aumento más rápido de la creatinina plasmática, comparado con la rapidez del su aumento en otras formas de IRA. Sin embargo, este hallazgo puede reflejar el exceso hombres musculosos y jóvenes entre los pacientes con RB más que un aumento de la creatinina o de liberación de creatina por parte del músculo lesionado. Asimismo, en pacientes con RB puede haber una relación en sangre de nitrógeno ureico/creatinina baja.

A menudo, la IRA inducida por RB  causa oliguria y, a veces, anura. Otro cuadro característico de la IRA inducida por RB diferente a las manifestaciones de otras formas de necrosis tubular aguda es la presencia frecuente, pero no constante, de una excreción baja de la fracción de sodio (<1%), quizás como consecuencia de la primacía de la vasoconstricción preglomerular y la oclusión tubular sobre la necrosis tubular. La excreción fraccional de sodio es una medida del porcentaje de sodio filtrado que es excretado en la orina, y los niveles bajos en los pacientes con Ira son una indicación de la integridad relativa de las funciones tubulares.

Sin embargo, cuando se ha establecido la necrosis tubular aguda isquémica o tóxica, tanto el sodio urinario como la excreción fraccional de sodio están elevados. La gravedad de la IRA inducida por RB con frecuencia está relacionada con las anormalidades electrolíticas que ocurren como resultado de la liberación de los componentes celulares.

Debido a que estas anormalidades (hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, acidosis metabólica con anión gap elevado, hipermagnesemia) pueden preceder a la IRA es útil  contar con un monograma tan pronto como se hace el diagnóstico de RB. La hiperfosfatemia puede unirse al calcio y el complejo calcio.-fosfato que se forma depositarse en los tejidos blandos.

Por otra parte, la hiperfosfatemia inhibe la hidroxilasa, limitando la forma activa de la vitamina D. la hiperpotasemia es una manifestación precoz de la RB de cualquier etiología pudiendo alcanzar cifras riesgosas para la vida. La hiperuricemia se debe a la liberación de nucleósidos del músculo lesionado y puede favorecer la obstrucción tubular renal ya que el ácido úrico es insoluble y puede precipitar en la orina ácida. La hipocalcemia es una complicación común de la RB y aparece como resultado de la entrada de calcio en las células musculares isquémicas y dañadas y por la precipitación del fosfato de calcio con calcificación, en el músculo necrótico.

La hipercalcemia que acompaña a la recuperación de la función renal es característica de IRA inducida por RB y proviene de la movilización del calcio que previamente se había depositado en el músculo, la normalización de la hiperfosfatemia y el aumento del calcitriol.


Tratamiento y prevención

A menudo, los pacientes con RB e IRA presentan síntomas clínicos de depleción de volumen secundaria al secuestro de agua en los músculos lesionados. Por lo tanto, el punto principal en el manejo de la RB es la repleción intensiva de líquidos; los pacientes suelen requerir hasta 10 litros de líquido por día, dependiendo de la gravedad del cuadro.

No hay estudios aleatorizados que hayan evaluado la repleción de líquido en pacientes con el síndrome de aplastamiento por lesiones ocurridas en algún desastre natural como un terremoto. Sin embargo, la mayoría de los informes, sino todos, muestran que los pacientes que desarrollaron IRA tenían un retraso mayor en la iniciación de la terapia de soporte que los pacientes en quienes la IRA no había tenido lugar. Por lo tanto, es esencial iniciar cuanto antes el tratamiento hidratante en pacientes con “crush síndrome”.

Aunque se haya establecido la necesidad de la repleción de volumen, la composición del líquido a administrar sigue siendo tema de debate. Algunos investigadores han recomendado el bicarbonato de sodio, el cual alcaliniza la orina mientras que otros prefieren la solución salina al 45%.

La alcalinización tiene ventajas empíricas descubiertas en estudios con animales con RB. Primero, se sabe que la precipitación del complejo proteína de Tamm–Horsfall-mioglobina está aumentada en la orina ácida. Segundo, en la RB, la alcalinizaciòn inhibe el ciclo redox de la mioglobina y la peroxidación de los lípidos, lo que aminora la lesión tubular.  Tercero, se ha comprobado que la metmioglobina induce la vasoconstricción en el riñón prefundido aislado, solo en medio ácido. La desventaja principal, y quizás la única, es que la alcalinización reduce el calcio ionizado, lo que exacerba los síntomas de la fase hipocalcémica inicial de la RB.

Los beneficios clínicos de la alcalinización comparados con la repleción de volumen sola han quedado firmemente establecidos. Los estudios comparativos han utilizado muestras pequeñas y muestran una combinación de medidas, como la alcalinización más manitol entre otros, lo que impide el análisis de la eficacia de cada medida en particular.

De todos modos, cualesquiera sean los beneficios reales de la alcalinización de la orina en pacientes con RB, hay evidencia de que la infusión masiva de solución salina normal sola puede favorecer la acidosis metabólica, principalmente por dilución del bicarbonato sérico con una solución relativamente elevada de iones cloruro, generando acidosis metabólica hiperclorémica con reducciones del pH sérico de hasta 0,30 unidades. Por lo tanto, la administración de solución salina normal y bicarbonato de sodio es un tratamiento razonable para reponer el líquidos en los pacientes con RB, en especial en presencia de acidosis metabólica.

Cuando se administra bicarbonato de sodio es necesario controlar la calcemia y la potasemia como así el pH urinario, ya que si éste no asciende a las 4-6 horas de tratamiento o si aparecen síntomas de hipocalcemia, se debe suspender la alcalinización para continuar la hidratación con solución salina normal. El uso de diuréticos es controvertido pero hay acuerdo en que deben estar restringidos a los pacientes en los que se ha alcanzado la repleción de líquido.

El manitol puede tener varios beneficios: es un diurético osmótico, aumenta el flujo urinario y permite la eliminación de los agentes tóxicos por lo túbulos renales; como agente osmótico, crea un gradiente que extrae el líquido que se ha acumulado en los músculos lesionados y por lo tanto, mejora la hipovolemia; por último, es un barrendero  de los radicales libres.

La mayoría de los datos sobre la acción del manitol proviene de estudios en animales, los cuales, en conjunto, muestran que el efecto protector del manitol puede atribuirse a su acción diurética osmótica más que a otros mecanismos. Por otra parte, un estudio controlado no aleatorizado mostró que las dosis elevadas o acumuladas de  manitol (> 200g./día o > 800 gr. de dosis acumulada) se asociaron con IRA por vasoconstricción renal y toxicidad tubular, una condición conocida como nefrosis osmótica.

Sin embargo, muchos especialistas siguen indicando el manitol para prevenir y tratar la IRA inducida por RB y para aliviar la presión de los compartimientos.  Durante la administración del manitol, es necesario monitorear con frecuencia la osmolalidad plasmática y la brecha osmolal (gap osmolal) la diferencia entre la osmolalidad sérica medida y la esperada) para suspender el tratamiento si no se alcanza una diuresis adecuada o la brecha osmolal sobrepasa los 55 mOsm/kg.

Los diuréticos de asa también aumentan el flujo urinario y pueden disminuir el riesgo de precipitación de la mioglobina, pero ningún estudio ha demostrado que beneficien a los pacientes con RB. Por lo tanto, en la IRA inducida por RB estos diuréticos se administrarán siguiendo las mismas recomendaciones que para las IRA por otras causas.

Las anormalidades electrolíticas que acompañan a la IRA inducida por RB deben recibir tratamiento inmediato; la corrección de la hiperpotasemia, la cual aparece precozmente, es de especial importancia. Los agentes que aumentan el pasaje de potasio del espacio extracelular al intracelular ((por ej., la glucosa hipertónica y el bicarbonato) son efectivos solo en forma temporaria; los únicos que pueden eliminar el potasio corporal son los diuréticos (kaliuresis efectiva), los bloqueantes intestinales del potasio o la diálisis.

Por otra parte, la hipocalcemia de aparición precoz no debe ser tratada a menos que provoque síntomas o hiperpotasemia grave. Para tratar la hiperfosfatemia están indicado los quelantes cálcicos, los que deben ser utilizados con precaución ya que la carga de calcio podría aumentar la precipitación de fosfato de calcio en el músculo lesionado.

Cuanto la IRA es lo suficientemente grave como para producir hiperpotasemia refractaria, acidosis o sobrecarga de volumen, está indicado el tratamiento de reemplazo, principalmente con hemodiálisis intermitente, para corregir con rapidez y eficacia las anormalidades electrólíticas. La hemodiálisis convencional no elimina eficazmente la mioglobina debido al tamaño de la proteína, por lo tanto, su indicación depende más de las indicaciones renales.

Sin embargo, debido al papel patogénico de la mioglobina en la IRA inducida por RB, se ha estudiado la eliminación extracorpórea preventiva, pero la plasmaféresis no ha modificado los resultados ni ha modificado la carga de mioglobina renal; la hemofiltración o hemodiafiltración venovenosa continua mostró cierta eficacia para eliminar la mioglobina, principalmente con el uso de filtros de alto  flujo y la ultrafiltración de volumen elevado (convección). Sin embargo, la evidencia solo proviene de casos aislados, y el efecto sobre los resultados se desconoce.

Por otra parte, algunos estudios mostraron que la vida media de la mioglobina no difiere mucho entre los pacientes bajo tratamiento conservador y aquellos tratados con hemodiafiltración venovenosa continua. Hasta contar con estudios aleatorizados no es conveniente recomendar la hemofiltración preventiva.

El uso de antioxidantes y de barrenderos de radicales libres (por ej., pentoxifillina y vitaminas E y C) puede estar justificado para el tratamiento y la prevención de la IRA mioglobinúrica, aunque faltan estudios controlados que evalúen su eficacia.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna


 Referencias Bibliográficas en formato pdf

 

Comentarios

Usted debe ingresar al sitio con su cuenta de usuario IntraMed para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión. Si ya tiene una cuenta IntraMed o desea registrase, ingrese aquí