Revisión | 10 AGO 09

Rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda

Características fisiopatológicas y manejo de la lesión renal aguda por rabdomiólisis.
Autor/a: Dres. Xavier Bosch, Esteban Poch, Josep M. Grau. Rhabdomyolysis and Acute Kidney Injury N Engl J Med 2009;361:62-72.

La rabdomiólisis (RB), es decir, la disolución del músculo esquelético, se caracteriza por la  pérdida del contenido de las células musculares—electrolitos, mioglobina y otras proteínas del sarcoplasma como la creatincinasa, la aldolasa, la lácticodeshidrogenasa, la alanino  aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa—y su pasaje a la circulación.

El común denominador de la RB es la necrosis masiva, la cual se manifiesta por debilidad de los miembros, mialgias, edema y, comúnmente, coloración rojiza de la orina sin hematuria y puede ser tanto traumática como no traumática. La insuficiencia renal aguda (IRA) es una complicación potencial de la RB, ya sea traumática o de otra etiología; cuando se desarrolla insuficiencia renal, el pronóstico es malo.

Por el contrario, en las formas menos graves de RB o en los casos de destrucción muscular crónica o intermitente, los pacientes suelen presentar pocos síntomas pero no insuficiencia renal. La RB se ha separado en 8 categorías, según su etiología: trauma, ejercicio, hipoxia muscular, factores genéticos, infecciones, modificaciones de la temperatura corporal, trastornos metabólicos y electrolíticos, fármacos y toxinas, idiopática.

Los agentes exógenos que pueden ser tóxicos para el músculo, como el alcohol, las drogas ilícitas y los hipolipemiantes son causas comunes no traumáticas. Los episodios recurrentes de RB son la expresión de un defecto subyacente del metabolismo muscular. La RB aguda suele aparecer en pacientes con miopatías estructurales después de hacer un ejercicio exhaustivo, estar bajo anestesia, estar recibiendo fármacos tóxicos para el músculo o sufrir infecciones virales.

Cuando se sospecha una RB aguda el diagnóstico se puede confirmar mediante estudios histoquímicos, inmunohistoquímicos y de respiración mitocondrial realizados en el material muscular obtenido por biopsia. Para hacer la biopsia es importante esperar varias semanas o meses a partir de la manifestación clínica para evitar obtener datos poco informativos de un período temprano, cuando la biopsia  puede ser normal o inespecífica.

Los mecanismos que intervienen en la patogénesis de la RB son: lesión del sarcolema (traumática) o la depleción del ATP dentro del miocito, lo que provoca un aumento incontrolado del calcio intracelular. El calcio del sarcoplasma esta regulado por una serie de bombas, canales e intercambios que mantienen los niveles bajos de calcio cuando el músculo está en reposo y permiten que aumente en la unión de la actinomiosina durante la contracción muscular.

La depleción de ATP impide el funcionamiento de esas bombas, lo que conduce a un aumento persistente del calcio del sarcoplasma, con la consiguiente persistencia de la contracción y depleción de energía, como así la activación de las proteasas y fosfolipasas neutras dependientes del calcio, con la destrucción posterior de las proteínas (miofibrillas citosesqueléticas y de membrana) y la digestión lisosómica del contenido de las fibras. Por último, la red de miofibrillas se rompe y el miocito se desintegra.  Cuando la RB es traumática aparecen otras lesiones debido a la isquemia y la inflamación, a cargo de los neutrófilos que infiltran el músculo lesionado.


Epidemiología de la insuficiencia renal aguda inducida por la mioglobinuria

La IRA por mioglobinuria es la complicación principal de la RB, cualquiera sea su causa y puede poner en riesgo la vida. Esta complicación es bastante común (7-10% de todos los casos de IRA en Estados Unidos) pero la incidencia verdadera se desconoce, aunque hay informes que dan cifras del 13 al 50%. Aunque la RB de cualquier etiología puede provocar IRA, en un estudio con 46% de IRA en pacientes internados por RB, la mayoría eran drogadictos o alcoholistas o habían sufrido un traumatismo; la incidencia fue particularmente elevada en personas con más de un factor etiológico reconocido de RB.

En general, la evolución de la RB sin insuficiencia renal es buena, pero la mortalidad varía mucho de acuerdo con la población estudiada y las comorbilidades preexistentes. En los pacientes internados en terapia intensiva, la mortalidad alcanzó el 59%, en presencia de IRA (22% en pacientes sin IRA). La supervivencia a largo plazo de los pacientes con RB e IRA llega al 80%; la mayoría de los pacientes recupera la función renal.

Patogénesis de la insuficiencia renal aguda inducida por mioglobina

La mioglobinuria solo ocurre en presencia de RB y la mioglobina es una proteína de 17.8-kDa de color rojo oscuro que se filtra libremente por el glomérulo, entra en las células del túbulo epitelial por endocitosis y luego se metaboliza. Solo aparece  en la orina cuando su nivel excede el umbral renal de 0,5-1,5 mg. de mioglobina/dL; en la orina se observa macroscópicamente (color té) cuando su valor excede los 100 mg./dL. Por lo tanto, no todas las causas de RB se asocian con mioglobinuria.

Aunque los mecanismos exactos por los que la RB altera el índice de filtración glomerular no se conocen por completo, algunos experimentos indican la intervención de la vasoconstricción intrarrenal, la lesión tubular directa e isquémica y la obstrucción tubular. La mioglobina se concentra a lo largo de los túbulos renales, favorecida por la depleción de volumen y la vasoconstricción renal y luego, al interactuar con la proteína de Tamm–Horsfall (un proceso favorecido por la acidez urinaria), se precipita. La obstrucción tubular ocurre principalmente en los túbulos distales mientras que la citotoxicidad tubular directa ocurre principalmente en los túbulos proximales. La mioglobina no parece tener un efecto nefrotóxico marcado en los túbulos a menos que la orina sea ácida.

La mioglobina es una proteína hem y contiene hierro en forma de óxido ferroso (Fe2+), necesario para la unión del oxígeno molecular. Sin embargo, el oxígeno molecular puede promover la oxidación del Fe2+ a óxido férrico (Fe3+) y generar un radical hidroxilo. Este potencial oxidante está contrarrestado por moléculas antioxidantes intracelulares. No obstante, la liberación celular de mioglobina provoca la salida descontrolada de especies de oxígeno reactivo y los radicales libres causan lesión celular.

Se ha postulado que el hem y el hierro libre—dador de radicales hidroxilo— son mediadores importantes del daño tubular por los efectos protectores de la desferroxamina (un quelante del hierro) y el glutatión. Recientemente se ha comprobado que la mioglobina posee una actividad  similar a la enzima peroxidasa que provoca la oxidación descontrolada de biomoléculas, peroxidación lipídica y generación de isoprostanos.

La vasoconstricción renal es una característica de la IRA inducida por RB y resulta de diversas combinaciones de varios mecanismos.

Primero, la depleción del volumen intravascular por secuestro de líquido dentro del músculo dañado promueve la activación homeostática del sistema renina-angiotensina, vasopresina y el sistema nervioso simpático.

Segundo, los estudios experimentales han comprobado la existencia de mediadores vasculares adicionales en la reducción del flujo sanguíneo renal, como la endotelina-1, el tromboxano A2, el factor de necrosis tumoral α y el isoprostano-F2; también se ha comprobado que un déficit en el óxido nítrico vasodilatador, el cual puede atribuirse al efecto de barrido o expulsión  de la mioglobina en la microcirculación renal, es un mediador en la reducción del flujo sanguíneo renal.

En conjunto, estos mediadores vasculares parecen estar estimulados localmente por la lesión oxidante y la inflamación mediada por leucocitos como resultado de la disfunción endotelial que es común a otras formas de IRA. 


Manifestaciones renales de la rabdomiólisis

Los pacientes con RB aguda suelen presentan cilindros granulosos pigmentados, un supernadante en la orina de color marrón-rojizo y un aumento marcado de la creatincinasa sérica (CK). No se ha establecido cuál es umbral por encima del cual la CK aumenta el riesgo de IRA. Se ha hallado una correlación muy débil entre el valor pico de la CK y la incidencia de IRA o el pico de creatininemia. El riesgo de IRA en la RB suele ser bajo cuando la CK al ingreso hospitalario es <15,000-20.000 U/L

Aunque la IRA puede asociarse con valores de CK tan bajos como 5.000 U/L, comúnmente ésto ocurre cuando hay condiciones coexistentes como la sepsis, la deshidratación y la acidosis. Por ejemplo, en los pacientes con miopatías crónicas como las distrofias musculares y las miopatías inflamatorias, es raro que se desarrolle IRA a menos que exista otro evento concomitante.

Por otra parte, los pacientes con estas miopatías crónicas pueden tener concentraciones algo elevadas de mioglobina plasmática sin una mioglobinuria manifiesta. Se puede deducir la presencia de mioglobinuria en forma indirecta utilizando el test de la varilla: cuando es positivo pero no hay hematíes en el sedimento, hace sospechar mioglobinuria. Este resultado positivo falso para sangre se produce porque el test de la varilla no puede distinguir entre la mioglobina y la hemoglobina. Este test tiene una sensibilidad del 80% para la detección de la RB. Otras causas de orina pigmentada son:

 Causas y características microscópicas de la orina roja y marrón

Causas

Hematest urinario*

SedimentoҰ#§

Supernadanteº

Hematuria

Mioglobinuria

Hemoglobinuria

Porfiria

Pigmentos biliares

Alimentos y fármacos

++++

+ a ++++

+ a ++++

Negativo

Negativo

Negativo

Rojo

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Amarillo

Rojo a marrón

Rojo a marrón

Rojo

Marrón

Rojo a marrón

* test de la varilla. Es semicuantitativo del nº eritrocitos/mL + (5-10/mL) a
   ++++ (aprox. 250/mL
  Ұ Normal: blanco o amarillo, no significativo en ausencia de células, cristales
  o cilindfros.
   # El sedimento y el supernadante se analizaron luego de centrifugar 10-15 mL
     De orina a 1.500-3.000 rpm durante 5 mintuos.
  § Los alimentos y fármacos que enrojecen la orina son remolachas, moras,
    ruibarbo, colorante para alimentos, habas, fenolftaleína, rifampicina,
   doxorrubicina, deferoxamina, cloroquina, ibuprofeno y metildopa. Los que
   dan color marrón son: levodopa, metronidazol, nitrofurantoína, heirro sorbitol
   cloroquina y metildopa.

 

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