Efectividad y seguridad | 27 OCT 09

Tratamiento exitoso de aftosis compleja con colchicina y dapsona

Se caracteriza por episodios intermitentes de aftas orales dolorosas de cualquier origen morfológico.
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Autor: Dres. Carrie B. Lynde; Alison J. Bruce y col. Arch Dermatol, 2009; 145 (3): 273-276.

Desarrollo:

La estomatitis aftosa recurrente (RAS) es la condición ulcerosa inflamatoria más común de la mucosa oral en personas de Norte América.  Se caracteriza por episodios intermitentes de aftas orales dolorosas de cualquier origen morfológico.  Puede ser simple o compleja.  La aftosis simple constituye la mayoría de los casos de RAS, involucra pocos o varios brotes de aftas por año.  La aftosis compleja se refiere a la presencia casi constante de múltiples úlceras orales (mayor o igual a 3) o aftas orales y genitales recurrentes con exclusión del síndrome de Behcet.  En algunos pacientes, la aftosis compleja puede eventualmente progresar a síndrome de Behcet; éstos pacientes deben observarse.

Las aftas individuales pueden describirse como menores, mayores y herpetiformes.  Las aftas menores (80% de las aftas) son pequeñas, menores de 1 cm y superficiales, están localizadas en la mucosa labial y bucal, curan con los días y no ocasionan cicatrices.  Las aftas mayores (10% de las aftas) son mayores de 1 cm, son más profundas, curan lentamente (semanas a meses), y generalmente dejan cicatriz.  Las aftas herpetiformes (10% de las aftas) son pequeñas (1-3 mm) y aparecen en grupos, que coalescen en una placa más grande y curan espontáneamente en 1-4 semanas.

Aunque la aftosis compleja constituye un pequeño grupo de los casos de RAS, generalmente causa dolor marcado e incapacidad.  Los 2 puntos principales del tratamiento son el manejo de los síntomas y el inicio de terapia supresiva sistémica para modificar la intensidad y la frecuencia de los brotes.

Los pacientes con RAS generalmente se tratan con corticoides tópicos para mejorar los síntomas.  Para muchos pacientes, éstos agentes proveen terapia sintomática suficiente.  No obstante, para los pacientes con enfermedad más severa, la respuesta al tratamiento varía, y la recaída es común.  Se han utilizado varias drogas para tratar la aftosis compleja, incluyendo los corticoides sistémicos, talidomida, pentoxifilina, colchicina y dapsona.  Los corticoides sistémicos mejoran los síntomas y la curación de las úlceras pero no afectan el curso de la enfermedad ni proveen remisión a largo plazo.  Los corticoides sistémicos a largo plazo se asocian a riesgos serios.  Por lo tanto, es preferible suprimir la aftosis compleja con agentes anti-inflamatorios ahorradores de corticoides.  Los autores revisan la experiencia con la administración gradual de colchicina y dapsona en pacientes con aftosis compleja.

El diagnóstico de estomatitis aftosa recurrente se realizaba clínicamente, y cuando era necesario se efectuaba biopsia para descartar otras condiciones como liquen plano, pénfigo vulgar, y penfigoide de las membranas mucosas.  Se evaluaba a los pacientes para otras causas de aftas orales como enfermedad del tejido conectivo, vasculitis, deficiencia de vitaminas, aftas inducidas por drogas, enfermedad celíaca, se solicitaba, anticuerpos antinucleares, anticuerpos antineutrofílicos citoplasmáticos, niveles de hierro, ferritina, folato, tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), vitamina B6, vitamina B12 y zinc, niveles de anticuerpo endomisio IgA y anticuerpo transglutaminasa IgA o IgG.  Los pacientes con sospecha de enfermedad inflamatoria intestinal  eran evaluados por el gastroenterólogo para estudio endoscópico.  Cuando era necesario se realizaba serología para HIV e hisopado para descartar úlceras por herpes.  El estudio de laboratorio previo al inicio de la medición incluía hemograma completo, creatinina, glucosa, potasio, fosfatasa alcalina, GOT, GPT y glucosa 6 fosfato deshidrogenada.

Se comenzaba el tratamiento con colchicina.  La dapsona se agregaba en los pacientes que no presentaban una respuesta sustancial (más del 75% de mejoría) a colchicina a las 12 semanas o que discontinuaban su uso por efectos adversos.
Se administraba colchicina 0.6 mg cada tarde por 1 semana, sino surgían efectos gastrointestinales la dosis se incrementaba a 1.2 mg diarios 1 comprimido a la mañana y 1 a la noche o los dos a la tarde.  Se prefería la toma de los 2 comprimidos juntos para reducir los efectos gastrointestinales.  Si se toleraba ésta dosis, se incrementaba en algunos pacientes a 1.8 mg diarios.  El monitoreo de la colchicina incluía un hemograma completo, y test de función hepática en la visita basal y 1 o 2 veces al año posteriormente.

La dapsona se administraba de manera gradual, resultando en una dosis final diaria de 125 o 150 mg.  El algoritmo de administración de dapsona fue de 25 mg diarios por 3 días, 50 mg diarios por 3 días, 75 mg diarios por 3 días y 100 mg diarios por una semana.  Si el nivel de hemoglobina era normal la dosis se incrementaba a 125 mg día.  Si el paciente presentaba disminución de la hemoglobina la dosis se mantenía a 100 mg día.

Se monitoreaba a los pacientes que recibían dapsona, con hemograma completo, con recuento diferencial, recuento de reticulocitos, test de función hepática y renal, análisis de orina, según la clínica nivel de metahemoglobina.  Los tests se realizaban semanalmente las primeras 4 semanas, luego mensualmente por 4 meses y luego 1 vez cada 3 meses.

El médico y el paciente evaluaban las respuestas objetiva y subjetiva del tratamiento acorde a la frecuencia, intensidad y severidad de los episodios de aftosis.  Los pacientes con una respuesta moderada (más del 50% de mejoría) o una respuesta sustancial (más del 75% de mejoría) se consideraban respondedores del tratamiento.

Cincuenta y cinco pacientes reunían los criterios de inclusión.  De ellos, 38 (69%) eran femeninos.  La edad media era de 41 años y la duración media de la enfermedad de 13 años.  Los pacientes habían recibido múltiples terapias, incluyendo corticoides tópicos, inmunomoduladores tópicos, cursos cortos de corticoides, sin embargo, los tratamientos fallaron.  Cuarenta y cinco pacientes (82%) presentaban sólo aftas orales y 10 (18%) presentaban aftas orales y genitales.

El tratamiento de 52 de los 55 pacientes (95%) se comenzó con colchicina.  De éstos 52 pacientes, 2 (4%) comenzaron tratamiento con colchicina y dapsona simultáneamente por la severidad de la enfermedad, y ambos pacientes presentaron un tratamiento exitoso.  Los otros 50 pacientes recibieron colchicina como monoterapia, 30 de ellos (60%) lograron éxito terapéutico y no necesitaron de otros tratamientos.  De éstos pacientes con tratamiento exitoso, 29 (97%) presentaron al menos 75% de mejoría y 1 paciente (3%) desaparición completa de los síntomas.

De los pacientes que recibieron inicialmente colchicina sóla 13 (26%) no presentaron respuesta a la medicación y 7 (14%) presentaron efectos adversos.  Estos pacientes discontinuaron el uso de colchicina como monoterapia.

El siguiente agente fue la dapsona (tabla 2).  Catorce pacientes recibieron una terapia combinada de cochicina y dapsona usadas simultáneamente; de éstos pacientes, 10 (71%) presentaron tratamiento exitoso, de los cuáles 8 (80%) presentaron una mejoría del 75% y 2 (20%) un aclaramiento completo de los síntomas.

 Tabla 2.  Tratamiento exitoso (mejoría de los síntomas del 50% o más) en 55 pacientes con aftosis compleja y diferentes terapias

Terapia Tratamiento exitoso N°/Total N° (%)

Colchicina sóla

30/50 (60)

Colchicina y dapsona

10/14 (71)
Dapsona sóla 4/5 (80)
Total 44/55 (80)

Cinco pacientes recibieron dapsona como monoterapia, 2 porque discontinuaron el tratamiento con colchicina por efectos adversos y 3 por intolerancia gastrointestinal.
De los pacientes que recibieron dapsona como monoterapia, 4 (80%) presentaron éxito con el tratamiento, con 3 de los 4 pacientes con el 75% de mejoría.

En total 44 pacientes (80%) presentaron éxito terapéutico con el tratamiento escalonado.  Los pacientes notaron la respuesta en 4 a 8 semanas, con el máximo beneficio a las 12 semanas.

Veintiún pacientes de los 52 experimentaron efectos adversos mientras recibían colchicina, discontinuando la misma 7 pacientes.  El efecto adverso más común fue la diarrea (31%; 16 de 52) que hizo que 4 (8%) pacientes discontinuaran la droga.  Ocurrieron efectos adversos con el uso de colchicina: sensación de quemazón en pies, trombocitopenia transitoria, ninguno necesitó discontinuar la terapia, rash con elevación de transminasas, vómitos, por lo que se suspendió la medicación.

Once de 19 pacientes presentaron efectos adversos mientras recibían dapsona, necesitando su discontinuación en 3 pacientes.  El efecto adverso más común fue la anemia hemolítica (37%; 7 de 19).  Este efecto necesitó discontinuar la terapia en 2 pacientes (11%) que eran sintomáticos.  Un paciente presentaba hiperbilirrubinemia secundaria a anemia hemolítica.  Sólo se reportaron 3 efectos adversos en pacientes que recibieron dapsona: leucopenia transitoria, parestesia en la cara, dermatitis asintomática.  Debido que la terapia con dapsona ha sido asociada con enfermedad neuropática periférica, se discontinuó en el paciente con parestesia, aunque la evaluación neurológica no mostró neuropatía periférica.

La colchicina ha sido útil en el tratamiento de la aftosis compleja.  El mecanismo postulado es la interferencia de la función neutrofílica y la migración.  La dapsona se piensa que es efectiva en aftosis compleja deteriorando la función neutrofílica, quimiotaxis y migración.

Este estudio demuestra que la colchicina es un ahorrador de corticoides de primera línea efectivo para el tratamiento de la aftosis compleja, y estos resultados parecen prometedores para considerar a la colchicina como una terapia sistémica de primera línea.  De los 50 pacientes que recibieron colchicina, 30 (60%) tuvieron resultados exitosos con éste agente sólo. 

El presente estudio también demuestra que la dapsona es una terapia sistémica efectiva de segunda línea para el tratamiento de la aftosis compleja.  De los pacientes que recibieron dapsona sóla, 80% (4 de 5) respondieron, y 71% (10 de 14) respondieron mientras recibían colchicina y dapsona simultáneamente.  Del total, el 74% (14 de 19) de los pacientes respondieron a la dapsona.

La dapsona es un tratamiento de la RAS; sin embargo pocos estudios han evaluado su efectividad en pacientes con aftosis recurrente.

En el presente estudio no hubo eventos adversos serios.  La diarrea fue el efecto adverso más común en los pacientes que recibieron colchicina.  Los efectos gastrointestinales están generalmente relacionados con la dosis, y los pacientes eliminan la irritación del tracto gastrointestinal disminuyendo la dosis.  Sólo 4 pacientes (8%) discontinuaron el tratamiento por éste efecto adverso.  Además de ser un tratamiento eficaz para la aftosis compleja, la terapia con colchicina puede mantenerse a largo plazo porque es segura y bien tolerada con seguimientos regulares y monitoreo.

Los efectos adversos más comunes de la dapsona fueron anemia hemolítica, que ocurrió en el 37% (7 de 19) de los pacientes.  Este efecto fue transitorio, y causó la discontinuidad de la droga en 2 pacientes.  La anemia hemolítica se asoció con la terapia de dapsona con disminución del nivel de hemoglobina 1 a 2 g/dL en las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento, pero éste cambio es generalmente tolerado por la mayoría de los pacientes.  La disminución de la concentración de hemoglobina no es una indicación para suspender el tratamiento con dapsona a menos que la disminución sea precipitada, con un nivel menor de 10.0 g/dL o si el paciente es sintomático.  Es importante el monitoreo del nivel de hemoglobina, especialmente en la terapia temprana, porque su disminución es un efecto adverso temprano.  La anemia ocurrió en los primeros 2 meses en todos menos 1 paciente.  Un paciente presentó hiperbilirrubinemia por anemia hemolítica.

Estas series muestran que la colchicina y la dapsona son efectivas y seguras  en el tratamiento de la aftosis compleja.  La terapia combinada es generalmente más efectiva que la monoterapia.  En la práctica se tiende a realizar una escalera terapéutica para adicionar terapias en vez de abandonar una terapia por otra.  Por lo tanto, los autores sugieren que a los pacientes que reciben colchicina por aftosis compleja y que no responder se les puede adicionar dapsona continuando con la colchicina.

En ésta revisión retrospectiva, la terapia con colchicina, dapsona, o ambas resultaron en un excelente control de la enfermedad en la mayoría de los pacientes (80%; 44 de 55) con aftosis compleja, una enfermedad debilitante y problemática.  Se necesitan estudios prospectivos, doble ciego, aleatorizados placebo-control para determinar el tratamiento óptimo de la aftosis compleja.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?.

Este estudio investigó la efectividad de la dapsona y colchicina en el tratamiento de pacientes con aftosis compleja; siendo terapias efectivas y seguras por lo que deberían considerarse para el tratamiento de ésta patología.

Tabla 1.  Características clínicas de 55 pacientes con aftosis compleja.

Características Pacientes (N=55)
Edad de presentación .
Media 41 (16)
Mediana 40 (9-73)
Sexo femenino, Nº (%) 38 (69)
Duración de la enfermedad antes de consultar la Clinica Mayo .
Media 18(17)
Mediana 13 (0.25-65)
Presentación, Nº (%) .
Sólo aftas orales 45 (82)
Aftas orales y genitales 10 (18)
Seguimiento desde el inicio  de la terapia .
Media 1.6 (1.7)
Mediana 1.0 (0.1-7.2)

 

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello. 

 

 

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