Un estudio retrospectivo de 47 pacientes | 07 SEP 09

Reevaluación de los criterios diagnósticos y tratamiento de la urticaria vasculitis idiopatica

El objetivo de éste estudio fue diagnosticar los pacientes con UV por histología y luego comparar las características clínicas y respuesta a varios regimenes de tratamientos.
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Autor/a: Dres. C. Tosoni, F. Lodi-Rizzini, M. Cinquini y col. Clinical and Experimental Dermatology, 34, 166-170.

La urticaria vasculitis (UV) se piensa que es una forma no común de urticaria crónica (CU) que se asocia con vasculitis leucocitoclástica.  La UV es a menudo idiopática, aunque se ha descripto su asociación con enfermedades del tejido conectivo como (lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjögren), neoplasias (gammapatía monoclonal y linfoma), infección crónica con virus de hepatitis A, B y C, Epstein Barr y Borelia burgdorferi, drogas (cimetidina, fluoxetina, procainamida, atenolol, sulfametoxazol, paroxetina, valproato de sodio, ciprofloxacina y zidovudina), y enfermedades del suero-símil.

La urticaria vasculitis idiopática puede subdividirse en normocomplementémica (NUV) e hipocomplementémica (HUV).  La NUV puede asociarse con síntomas sistémicos como daño renal, artralgia y otros problemas, pero menos frecuentemente afectado y con daño menos severo que el encontrado en HUV.

Se piensa que la patogénesis resulta de la formación de complejos inmunes que se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos.  Se desconocen los antígenos que desencadenan la formación de los anticuerpos.  Este proceso continúa con la activación  de diferentes tipos de células sanguíneas originando las características de la vasculitis leucocitoclásica.

La UV se caracteriza clínicamente por ronchas dolorosas o edematosas de más de 24 horas de duración asociada a púrpura u oscurecimiento de la piel.  Responde en forma pobre a los antihistamínicos orales, y se necesita la administración prolongada de corticoides para lograr mejoría; sin embargo pueden llevar a toxicidad a largo plazo.
 
El objetivo del presente estudio retrospectivo fue diagnosticar UV histológicamente en biopsias cutáneas tomadas de pacientes con CU resistente a los antihistamínicos orales.  Se evaluó el uso de antihistamínicos orales, corticoides y cinarizina.

Todas las biopsias se realizaban de lesiones de menos de 24 horas de duración.  Se realizaba el diagnóstico de UV con infiltrado neutrofílico o mixto de linfocitos, eosinófilos, y neutrófilos con vasculitis neutrofílica focal de pequeños vasos (identificada por infiltrado neutrofílico dominante afectando pequeños vasos acompañados de cambios de “necrosis fibrinoide” o restos nucleares perivasculares sin depósitos de fibrina y con o sin extravasación de glóbulos rojos.  En algunas muestras se observó edema de las fibras colágenas en dermis superior e injuria y edema de las células endoteliales con disrupción de la pared de los vasos.

A todos los pacientes con UV idiopática se les realizó exámenes de laboratorio.  Se solicitaba estudios de hematología, química, análisis de orina, eritrosedimentación, PCR, factor reumatoideo, crioglobulinas y CH50, C3 y C4, anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra el antígeno nuclear extraíble, anticardiolipina y anticuerpos B2 glicoproteina I, Ig E, anticuerpos antineutrofílicos citoplasmáticos, anticuerpos antiproteinasa 3 y antimieloperoxidasa.

Si había hallazgos clínicos o de laboratorio que indicaran compromiso sistémico se realizaba espirometría, ecocardiografía, test de urea espirado para Helicobacter pylori, esofagogastroduodenoscopía, ecografía renal, radiografía del esqueleto y radiografía de tórax.

Todos los pacientes recibieron antihistamínicos H1 orales (hidroxicina 25 mg/día) como primera línea de tratamiento.  Si el paciente había sido tratado con hidroxicina previo a ingresar al estudio, y mostraba respuesta parcial o no respuesta, se indicaba desloratadina 5 mg/día.  Si no se lograba remisión completa y persistente a los 6 meses, se les indicaba cinarizina 25 mg 3 veces al día o corticoides (prednisona 0.2-0.5 mg/kg/día) junto con antihistamínicos orales (hidroxicina o desloratadina).  La dosis de cinarizina se eligió en base a los efectos beneficiosos reportados previamente en el tratamiento de la urticaria por frío.

Estos tratamientos se mantenían hasta que se lograba remisión completa, y luego se realizaba un periodo de seguimiento.  En caso de no remisión o remisión parcial luego de los 6 meses de tratamiento, los pacientes se trataban con varias combinaciones de antihistamínicos, cinarizina, corticoides, montelukast, ciclosporina A y azatioprina.

Resultados

En un periodo de estudio de 10 años (1996-2006), se tomaron biopsias de 312 pacientes con urticaria crónica no respondedores a antihistamínicos orales; de ellos 47 pacientes (15.1%) presentaban hallazgos histológicos de UV (fig 1).  De estos pacientes (33 femeninos, 14 masculinos; edad media al momento del diagnóstico 45 años, 12-79) y todos tenían CU de menos de 6 meses de duración con erupción de lesiones diarias (fig 2).  Los hallazgos clínicos han estado presentes por un tiempo medio de 4 años antes del diagnóstico.  Se encontró hipocomplementemia en 5 pacientes (11%): C3 y CH50 bajos en dos y C3, C4 y CH50 bajos en tres.

Fig 1.  Vasculitis leucocitoclásica mostrando invasión de neutrófilos dentro de la pared de los vasos y polvo nuclear perivascular.


 




 

Fig 2.  Lesiones diseminadas en tronco

 

Los hallazgos clínicos y de laboratorio y su incidencia en los 2 subgrupos (NUV y HUV) se describen en detalle en la tabla 1.

Las lesiones tenían una duración menor a 24 horas en 20 (42.6%) pacientes.  El prurito era el único síntoma en 38 (80.6%) pacientes, mientras que 6 (12.8%) pacientes presentaban prurito y quemazón y cuatro (8.6%) pacientes experimentaron dolor o sensibilidad (tabla 1).  En siete pacientes (14.9%), las características de urticaria no aparecían espontáneamente, pero podían desencadenarse por ejercicios (dos) y dermografismo (cinco).  Las erupciones se acompañaron de angioedema en 21 (44.7%) casos (tabla 1).

Se encontraron uno o más hallazgos extracutáneos en 38 pacientes (81%), siendo las artralgias y fiebre las más frecuentes (tabla1)

Tabla 1.  Características clínicas y de laboratorio de 47 pacientes con urticaria vasculitis.

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Total pacientes (n=47), n (%)

Pacientes con HUV(n=5), n (%)

Pacientes con NUV(n=42), n (%)

Duración de las ronchas más de 24 horas 20 (42.6) 1 (20) 19 (45)
Angioedema 21 (44.7) 3 (60) 18 (43)
Lesiones papulares 10 (21.3) 1 (25) 9 (21)
Púrpura, discoloración 3 (6.4) 3 (60) 0 (0)
Prurito 38 (80.6) 4 (80) 34 (81)
Prurito y quemazón 6 (12.8) 1 (20) 5 (12)
Dolor 4 (8.6) 0 (0) 4 (8)
Artralgia 18 (38.3) 4 (80) 14 (33)
Fiebre 17 (36.2) 3 (60) 14 (33)
Astenia 11 (23.4) 4 (80) 7 (17)
Dolor abdominal 2 (4.3) 1 (20) 1 (2)
Disnea y/o tos 6 (12.8) 0 (0) 6 (14)
Incremento de eritrosedimentación 20 (42.6) 2 (40) 18 (43)
Hematuria microscópica 9 (19.1) 1 (20) 10 (23.8)
Anticuerpos antineutrófilos (mayor o igual a 1:80) 6 (12.8) 1 (20) 5 (12)
Anticardiolipina/anti-B2 glicoproteina I 1 (2.1) 1 (20) 0 (0)



 

Los hallazgos de laboratorio fueron anormales en 36 (76.6%) pacientes: eritrosedimentación aumentada en 20 (42.6%) fue el encontrado más frecuentemente (tabla 1).  En nueve pacientes (19.1%), se encontró hematuria microscópica, pero ningún paciente desarrolló falla renal.

Se administró hidroxicina oral y desloratadina en 31 y 16 pacientes, respectivamente.  Sólo un paciente con NUV, previamente resistente a desloratadina, logró remisión clínica completa y persistente luego de 6 meses de terapia con hidroxicina.  El resto de los pacientes presentó sólo remisión parcial y temporaria.  De éstos, 39 serían tratados con cinarizina o una combinación de corticoides orales y antihistamínicos H1 por 4-6 meses.  De los 19 pacientes tratados con cinarizina, 13 lograron remisión completa.  El porcentaje de aclaramiento fue similar al encontrado en el grupo tratado con corticoides orales más antihistamínicos H1 (13 de 20).  La remisión fue persistente en el seguimiento (media 4 años de 6 meses a 10 años) sin recurrencia.  Todos los pacientes tratados con antihistamínicos anti H1 o cinarizina experimentaron grados variables de somnolencia pero no fue necesaria la interrupción de la medicación.  No hubo otros efectos adversos relacionados con la medicación.

Los pacientes resistentes a cinarizina o corticoides más antihistamínicos eran tratados con varias combinaciones de antihistamínicos, cinarizina, corticoides, montelukast, ciclosporina A y azatioprina. 

En este estudio se tomaron biopsias de 312 pacientes con CU que no respondía a antihistamínicos orales, independientemente de la duración de la erupción y los síntomas.  Esto permitió recluir a 47 pacientes mostrando una alta prevalencia de CU no respondedora (15.1%) en el grupo testeado, y pocas diferencias relevantes de hallazgos de reportes previos cuyas biopsias habían sido tomadas utilizando criterios más selectivos como larga duración (más de 24 horas) y síntomas característicos (dolor o sensibilidad) de la erupción y su asociación con púrpura o discoloración oscura de la piel.

En este estudio el predominio femenino y la edad media de los pacientes concuerdan con previos hallazgos, los autores encontraron que las lesiones duraron más de 24 horas en menos de la mitad de los pacientes.  El dolor o sensibilidad fue reportado en sólo una pequeña minoría de los pacientes (8.6%), y la quemazón (aunque siempre asociada a prurito) también fue poco común (12.8%).  La púrpura fue observada en pocos casos.  El angioedema fue bastante común (44.7%) y esto fue similar a lo encontrado en CU.

Por lo tanto, los autores piensan que la duración de los síntomas de lesiones individuales no deberían considerarse criterios de la UV, en cambio debería realizarse una biopsia de piel a todos los pacientes con CU no respondedora a antihistamínicos.  En cambio, si se restringen las biopsias a los casos con lesiones dolorosas o quemantes con duración prolongada o púrpura, una alta proporción de pacientes se perderían, lo que tiene implicancias importantes para su investigación y manejo, particularmente en lo que respecta a enfermedades subyacentes o asociadas.

En concordancia con la literatura, existía uno o más hallazgos extracutáneos en el 81% de los casos siendo la artralgia (38.3%) y la fiebre (36.2%) los más comunes.  A diferencia de reportes previos, no se observó compromiso ocular en los pacientes estudiados.

Se observó eritrosedimentación elevada en el 42.6% de los pacientes, un dato en concordancia con Mehregan y col, pero no con otros, que han reportado porcentajes más altos.

En la tabla 1 se describen en detalle las características clínicas y de laboratorio de los pacientes con HUV y NUV incluídos en el estudio.  Los autores enfatizan que la duración y síntomas de lesiones individuales, incidencia de angioedema, anormalidades séricas y urinarias fueron similares en ambos grupos.

No obstante, en pacientes con HUV hubo una asociación más frecuente con erupción y púrpura y coloración oscura y con compromiso cutáneo.

La desloratadina e hidroxicina fueron inefectivas para el tratamiento de UV.  Un solo paciente resistente a desloratadina respondió a hidroxicina.  Este hallazgo indica que la hidroxicina puede ser efectiva en pacientes con UV esporádica resistente a otros antihistamínicos, pero debe considerarse también la remisión espontánea.  En los pacientes estudiados la combinación de desloratadina o hidroxicina con corticoides orales fue altamente efectiva y el porcentaje de remisión fue mayor que el reportado en estudios previos.  Sin embargo, el uso prolongado de corticoides tiene un riesgo significativo de toxicidad.  Los autores también investigaron la eficacia y tolerabilidad de cinarizina, que tiene una baja toxicidad aún luego de tratamientos prolongados, y ha sido efectiva en el tratamiento de CU y urticaria por frío.  Esta droga tiene propiedades antihistamínicas y vasoactivas, y es un inhibidor de la activación del complemento.  Se encontró que un alto número de pacientes respondieron a cinarizina, en un porcentaje similar al que respondían con la combinación de antihistamínicos orales y corticoides.  Por lo tanto, esta droga derivada de la piperazina parece representar una valorable opción de tratamiento para UV, aunque se necesita un estudio comparativo bien diseñado para confirmar esto.

Es probable que la UV idiopática es más común de lo que previamente se pensó, y se necesitan estudios de UV e investigaciones usando biopsias cutáneas como criterios selectivos de los pacientes seleccionados.  La necesidad de reevaluar esta entidad clínica fue enfatizada recientemente por Loh y col, quienes mostraron que la biopsia de lesiones con características clínicas de UV presentaban más frecuentemente un infiltrado predominantemente de linfocitos y eosinófilos que vasculitis leucocitoclástica.  La reevaluación de las características clínicas y de laboratorio de ésta enfermedad conducirá a  un mejor conocimiento de su patogénesis.  Es importante destacar que la cinarizina y la combinación de corticoides orales y antihistamínicos H1 fueron efectivos; aunque se prefiere la cinarizina por su menor toxicidad.

¿Qué se sabe sobre el tema?

La urticaria vasculitis (UV) es un tipo poco común de urticaria crónica (CU), que presenta vasculitis leucocitoclástica.  Generalmente responde a corticoides orales y poco a los antihistamínicos orales.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

El objetivo de éste estudio fue diagnosticar los pacientes con UV por histología y luego comparar las características clínicas y respuesta a varios regimenes de tratamientos.
La cinarizina fue una opción terapéutica de valor.


♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello

 

 

 

 

 

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