Seminario Clínico 1° Cátedra de Medicina UNR | 15 OCT 08

La resolución del caso: ¿Cuál es su diagnóstico? II

La correlación clínico anatomopatológica nos devela el diagnóstico definitivo del caso en discusión.
Autor: Universidad Nacional de Rosario 
Discusión

Dra. Verónica Fernández (Clínica Médica)

Se presenta el caso de un paciente varón de 61 años con cuadro clínico de 45 días de evolución,  caracterizado por lenguaje incoherente, conductas inapropiadas, alteración del ciclo sueño-vigilia y desinhibición sexual. Además presenta alteraciones en la marcha.

En primer lugar querría aclarar que esta discusión tiene dos enfoques, por un lado el de la enfermedad de base, y por el otro, el de la causa de muerte.

Creo oportuno destacar la regresión de las lesiones en las neuroimágenes, en relación con el tratamiento corticoideo a altas dosis.

Con respecto a la enfermedad de base, considerando el tiempo de evolución y los resultados del líquido cefalorraquídeo, podemos asumir que nos encontramos frente a una inflamación crónica de las meninges. 
 
Existen numerosas causas de meningitis crónica, que se pueden clasificar en:

1) Infecciones parameníngeas
2) Meningitis química
3) Infecciones meníngeas
4) Neoplasias
5) Trastornos inflamatorios no infecciosos
 

⇒Infecciones parameníngeas y meningitis química: las descarto por la ausencia de antecedentes, y por ser el cuadro clínico y los hallazgos de neuroimágenes no compatibles.

 
⇒Infecciones meníngeas:

- Bacterianas: 

Meningitis aguda tratada parcialmente: no presenta este antecedente.

Enfermedad de Lyme: el agente etiológico es la Borrelia burgdorferi. Tenemos a favor el antecedente de paresias y parestesias, muy típicos de esta enfermedad, así como el cuadro confusional y las características del líquido cefalorraquídeo (LCR). Sin embargo, creo que es un diagnóstico muy alejado por no contar con el antecedente de picadura de garrapatas ni presentar eritema crónico, erupciones cutáneas, artritis, y fundamentalmente por la presencia de las masas cerebrales que se evidenciaron en este paciente.

Sifilis: el agente etiológico es el Treponema pallidum. Aparece en la sífilis secundaria y terciaria. Es rara en inmunocompetentes. Generalmente subaguda, con trastornos de los pares craneales, fundamentalmente VII y VIII. Cursa con VDRL positiva en LCR. Si bien, es un diagnóstico que debe tenerse en cuenta ante la presencia de pleocitosis mononuclear e hiperproteinorraquia en el LCR, lo estimo como muy alejado por no contar con el antecedente de contacto, tener una VDRL negativa en LCR y tampoco explicaría los alteraciones en las imágenes.

Nocardia, Actinomyces y Brucella: son causas raras y no justifican el cuadro clínico ni las imágenes. Presentan pleocitosis  a predominio de polimorfonucleares (PMN) en el LCR.
 
Meningitis tuberculosa: el agente etiológico es el Mycobacterium tuberculosis. Es frecuente en regiones donde la incidencia de tuberculosis es alta. Es la forma de presentación más frecuente en el sistema nervioso central (SNC). Como mecanismo patogénico, se postula la ruptura de un tuberculoma en el espacio subaracnoideo o su llegada por vía hematógena. Existe una  historia de tuberculosis previa en el 10% de los casos en adultos. La reacción de Mantoux por PPD es positiva en el 40-65% de los pacientes. La radiografía de tórax es patológica en el 25-50% casos. En cuanto a la clínica, típicamente, la tuberculosis meníngea está precedida por un período de 2 a 8 semanas de síntomas inespecíficos, que incluyen anorexia, fatiga, fiebre, mialgias, cefalea. Puede presentarse como un proceso crónico caracterizado por alteraciones en la personalidad, déficit de memoria, conductas inadecuadas. El LCR muestra pleocitosis, a predominio polimorfonuclear en las primeras 48 horas, y luego predominio linfocitario; hipoglucorraquia; hiperproteinorraquia. El rescate del germen se obtiene en el 25% de los casos. El diagnostico puede realizarse con PCR. La TAC muestra refuerzo meníngeo, particularmente basal, en el 60% de los casos; hidrocefalia en el 80%; infartos en el 28% de los casos y/o edema periventricular. Las masas parenquimatosas son iso o hipodensas con refuerzo uniforme, y puede presentar calcificaciones. La mortalidad es del 15 al 40%, dependiendo de la precocidad del tratamiento.

Creo que esta causa podría justificar el cuadro clínico de nuestro paciente, así como las características del LCR y las neuroimágenes. Sin embargo, la respuesta a corticoides sólo es momentánea y se debe a disminución de los edemas, y la sobrevida sin tratamiento suele ser de semanas. De todos modos, la considero un diagnóstico probable.

- Micóticas:
Generalmente presentan un curso indolente en inmunocompetentes, muchas veces asintomáticas. En su gran mayoría, la afectación del SNC es secundaria a un cuadro respiratorio, y el paciente tiene adenopatías, lesiones cutáneas y hepatoesplenomegalia
     
Entre los agentes podemos mencionar:

Blastomyces  dermatitidis
Histoplasma capsulatum 
Candidiasis
Aspergillus
Coccidioides inmitis 

Criptococo neoformans variedad Gatti: es más frecuente en regiones tropicales y subtropicales de Sudamérica. En pacientes inmunocompetentes puede presentar un cuadro extremadamente indolente con progresión gradual a la demencia.. Presenta evolución subaguda, semejante a un tumor cerebral con hipertensión endocraneana. El examen con tinta china en LCR es generalmente negativo. Más del 85% de los pacientes presentan el antígeno polisacárido del Cryptococco, el cual tiene una especificidad del 94%. Si bien, las características del LCR de nuestro paciente son compatibles con esta infección; el cuadro clínico y la respuesta al tratamiento con corticoides lo alejan. Sin embargo, creo importante su mención por la noción de foco.

- Parasitarias:

Toxoplasmosis
Taenia solium
El cuadro clínico aleja estos diagnósticos.

⇒Neoplasias

- Metástasis leptomeníngeas:
Se produce cuando las células neoplásicas ingresan al LCR.
Pueden ser secundarias a tumores sólidos, hematológicos y primarios del SNC.                      
Se presentan en el 4-7% de los pacientes con tumores sólidos. Generalmente en cánceres avanzados. Las neoplasias más frecuentes son las de mama, pulmón, especialmente el adenocarcinoma, el melanoma, los tumores de la glándula tiroides, los de origen renal y un porcentaje son de primario desconocido.

La siembra se produce por vía: hematógena, invasión directa de los plexos coroideos, extensión desde metástasis subdural, epidural o intraparenquimatosa, a través de nervios periféricos o a partir de las propias meninges.

Clínicamente se manifiesta por cefalea, trastornos cognitivos, náuseas, vómitos, compromiso de pares craneales, fundamentalmente III, IV y VI par.

Tienen muy mal pronóstico. Desde el momento del diagnóstico la sobrevida es de 2 a 4 meses.

En caso de un cáncer avanzado es esperable la presencia de un síndrome de impregnación, ausente en este paciente; a su vez las imágenes no son típicas y la evolución de su enfermedad no presenta las características de una neoplasia terminal. Además, la respuesta a corticoides es fundamentalmente clínica sin variación en las imágenes. Sin embargo, el antecedente de una trombosis venosa profunda, la presencia de un nódulo subpleural y de una  lesión cutánea displásica submamaria derecha, me obligan a considerarlo como un diagnóstico posible aunque alejado.

- Tumores primarios del SNC:   
Aquellos que con más frecuencia presentan infiltración leptomeníngea son: el linfoma primario, el neuroblastoma, el meduloblastoma y la gliomatosis meníngea.

Las características clínicas del paciente, así como las neuroimágenes alejan el diagnóstico de neuroblastoma, glioma y meduloblastoma. 
 
Me voy a referir al linfoma primario del SNC: era considerado un tumor raro, pero en las últimas décadas ha ido aumentando su frecuencia. Se presenta más frecuentemente a los 60 años. Relación hombre:mujer es de 2:1. En el 30-40% de los casos se constatan trastornos cognitivos Clasificación: 80-85% son linfomas difusos de células grandes, de alto grado de malignidad, fenotipo B. Se localizan en la región supratentorial (75% de los casos), fundamentalmente periventricular, comprometiendo estructuras subcorticales profundas: ganglio basal, tálamo y cuerpo calloso. En el 60% de los casos son masas solitarias y el resto múltiples. Raramente presentan necrosis, calcificaciones o formas quísticas.La diseminación tiende a propagarse a través del LCR, espacio subaracnoideo, plexos coroideos. Un 60% presenta extensión al neuroeje y 10-15% compromete retina. Menos del 10% presenta diseminación sistémica a vísceras, tejidos blandos o huesos.

Clínica:  - lesión intracraneal
                   - lesiones difusas leptomeníngeas o periventriculares
                   - depósitos uveales o vítreos
                   - lesiones intradurales en medula espinal

Lesión intracraneal: una masa única es lo más común en pacientes inmunocompetentes. Síntomas: cefalea, visión borrosa, dificultades motoras, alteración de la personalidad, depresión, apatía, psicosis, confusión, alteración de la memoria. Lesión leptomeníngea: la diseminación al LCR a partir de una masa parenquimatosa se produce en el 25% de los casos. Si se presenta una lesión leptomeníngea aislada se debe pensar en linfoma no Hodgkin sistémico (se presenta en el 5-9% de los linfomas). Síntomas: cefaleas, parálisis de pares craneales, meningismos, radiculopatías cervicales o lumbares.         

El diagnóstico depende de la demostración de células B monoclonales en LCR o de nódulos linfomatosos en  la TAC. Su evolución generalmente es insidiosa, lo que retrasa el diagnóstico entre 3-6 meses. 

RMI: masa solitaria no hemorrágica, situada en la sustancia blanca profunda adyacente a la superficie ventricular; con poco edema. Hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 con refuerzo homogéneo después del contraste.             

LCR: alterado en el 10-70%. Proteinorraquia menor de 150mg/dl. Pleocitosis con leve predominio linfocitario, hipoglucorraquia si hay compromiso de meninges. La citología positiva es diagnostica; pero en caso de ser negativa requiere la realización de biopsia estereotáxica.

No es necesario estadificar de rutina con TAC de tórax y abdomen, ya que la enfermedad sistémica se presenta en el 7-10% de los casos.

En nuestro paciente, los síntomas son claramente cognitivos y conductuales. Además existen similitudes en la epidemiología, clínica, características del LCR y hallazgos de TAC y RMI, y fundamentalmente la respuesta a corticoides. Entonces, considero a este diagnóstico como el más probable.

⇒Causas inflamatorias no infecciosas:

-  Sarcoidosis: enfermedad multisistémica de causa desconocida. Afecta a individuos en todo el mundo, generalmente a adultos jóvenes. La característica morfológica es el granuloma no caseoso que puede comprometer cualquier órgano. Presenta típicamente adenopatías hiliares pulmonares bilaterales, infiltrados pulmonares  en el 90% de los casos, lesiones en piel y ojo. En el 50% de los casos la detección es incidental. La neurosarcoidosis se presenta en el 5% de los casos. Puede ser la forma de presentación. Es un diagnóstico a considerar en pacientes con sarcoidosis que desarrollan nuevos síntomas y en aquellos que presenten hallazgos compatibles con la enfermedad. Cualquier estructura del SNC y periférico puede estar afectada. Clínicamente, puede presentar parálisis de pares craneales (facial en 50% de los casos, uni o bilateral., neuropatía óptica y alteración del VIII par con progresión a disfunción visual, auditiva o vestibular).  La afectación más frecuente del SNC es la disfunción hipotalámica, que produce poliuria secundaria a diabetes insípida, hipercalcemia o polidipsia primaria, secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), alteración del sueño, apetito, temperatura y libido. Anormalidades tiroideas, gonadales o adrenales. También, puede manifestarse con alteraciones cognitivas y conductuales, e incluso con convulsiones. En la médula espinal, la inflamación granulomatosa típicamente perivascular puede producir mielopatía o radiculopatía extramedular o intramedular; también, puede presentar meningitis crónica y masas meníngeas. En el sistema nervioso periférico (SNP) provoca mononeuritis múltiple. RMI con contraste: presenta refuerzo meníngeo o del parénquima, con masas meníngeas o parenquimatosas. Puede evidenciarse compromiso del nervio óptico u otros pares craneales. Las lesiones de médula espinal o cauda equina también son bien determinadas.

LCR: presenta aumento de proteínas, pleocitosis mononuclear en el 50% de los casos y normo o hipoglucorraquia. La IgG puede estar elevada con la presencia de bandas oligoclonales.

El diagnóstico se debe realizar con biopsia, en caso de que no se trate de una sarcoidosis sistémica o cuando no se obtienen buenos resultados con el tratamiento. En relación con nuestro paciente, presenta el antecedente de síndrome de túnel carpiano y diplopía, el dolor cervical, los trastornos cognitivos y conductuales, la alteración en la marcha. Podría explicarse la hiponatremia por un posible SIADH; y la alteración de las enzimas hepáticas, podrían corresponder a la infiltración granulomatosa del hígado.

Si bien presenta una enzima de conversión de angiotensina (ECA) sérica dentro de los valores normales, la cual aumenta en el 75% de los casos de sarcoidosis, ésta determinación es totalmente inespecífica y pierde jerarquía en la neurosarcoidosis, donde debe dosarse la ECA del LCR. También, tiene relevancia la respuesta al tratamiento corticoideo, el cual constituye la terapéutica de primera línea en la sarcoidosis.

Por todos estos hallazgos considero que la neurosarcoidosis está dentro de los posibles diagnósticos de nuestro paciente, si bien es una enfermedad rara y que se diagnostica por exclusión

En resumen, creo que nuestro paciente presenta como diagnóstico más probable el de linfoma primario del SNC; en segundo lugar una meningitis tuberculosa y tercero el diagnóstico de sarcoidosis.

Con respecto a la causa de muerte, el paciente presenta hipotensión refractaria a cristaloides, disnea, cianosis, infiltrado paracardíaco izquierdo en la radiografía de tórax, hipoxemia e hipocapnia. Estimo que  la causa de muerte fue una falla multiorgánica por sepsis, a partir de una neumonía con hemocultivos positivos para Estreptococo pneumoniae.

 
Comentario:

Dra. María Laura Menichini (Neurología):

El paciente presentó al ingreso un síndrome confusional, ya que mostró deterioro de la conciencia acompañado de cambios en las funciones cognitivas: déficit de memoria (objetivable al realizar el “minimental test” (MMSE), con alteración del recuerdo), desorientación temporoespacial, trastorno del lenguaje (el cual era incoherente, acompañado de dificultad para comprender). Otro síntoma fue la alteración del ciclo sueño vigilia.

Para orientarnos sobre la posible causa que dio origen al síndrome confusional es útil tener en cuenta las neuroimágenes que evidencian lesiones en el parénquima cerebral acompañadas de compromiso meníngeo, y sumado a ello, el examen citofisicoquímico del líquido cefalorraquídeo que corresponde a una meningitis aséptica, que por el tiempo de evolución asumimos que es crónica.

Por lo tanto, estaríamos frente al caso de una meningitis aséptica crónica acompañada de lesiones en parénquima cerebral y compromiso meníngeo (de esta forma reducimos en forma significativa las posibilidades diagnósticas)

Dentro de ellas distinguimos dos grandes  grupos:
· Infecciosas
· No infecciosas    
                                 
Entre las causas infecciosas merece ser mencionada la meningitis tuberculosa, ya que nuestro paciente presentó cuadro clínico, neuroimágenes y examen de LCR con características similares  a ella. Si bien, no deben ser olvidadas otras etiologías como cripotococosis, toxoplasmosis y sífilis.

Como etiologías no infecciosas debemos recordar las metástasis leptomeníngeas y la sarcoidosis.
Las metástasis leptomeníngeas pueden originarse a partir de una neoplasia sólida a distancia  del SNC (cáncer de mama, pulmón, melanoma),  una  neoplasia hematológica, o un tumor primario del SNC. Dentro de estos últimos, los que con mayor frecuencia se asocian a infiltración leptomeníngea son: en primer lugar el linfoma primario del SNC (42 % de los casos), el neuroblastoma en segundo lugar (con un porcentaje similar, 40 %),  seguido del meduloblastoma (32%) y por ultimo, los gliomas (14%)

Volviendo a las causas de meningitis asépticas crónicas acompañadas de lesiones en parénquima cerebral y compromiso meníngeo, las que cursan con respuesta favorable al tratamiento con corticoides (tanto clínica como imagenológicamente) son la sarcoidosis y el linfoma primario del SNC.

¿Por que creo que no presenta una meningitis tuberculosa?

Si bien inicialmente podría haber una mejoría clínica al iniciar tratamiento con corticoides (por reducción del edema cerebral), difícilmente ésta persistiría si no se instaura el tratamiento específico.
Con respecto a las neuroimágenes, los tuberculomas habitualmente se evidencian en RMI como lesiones isointensas en T1 localizadas en áreas de transición de sustancia gris y blanca, en lóbulos parietales (45% de los casos), aunque pueden hallarse en otros sitios como regiones periventriculares. En el caso de nuestro paciente se informaron lesiones hipointensas en T1.

Suponiendo que la lesiones de parénquima encontradas en nuestro paciente (en TAC y RMI)  corresponderían a tuberculomas, se ha descripto que estos últimos, cuando miden menos de 1 cm, regresan luego de dos meses de tratamiento especifico.

En este paciente, dos de las lesiones informadas en la TAC ya no se evidenciaron en la primera RMI (la cual fue realizada diez días después del tratamiento con corticoides). Con respecto a la imagen presente en el núcleo caudado, ella mostró regresión notable en la ultima RMI (habiendo transcurrido entre esta y la primera un mes, sin agregarse al tratamiento inicial tratamiento especifico para TBC). Es por ello que alejaría la meningitis tuberculosa como posible diagnostico.

¿Qué tiene a favor de sarcoidosis?
   
Dentro de los antecedentes, el paciente era ingeniero químico, con posible exposición a agentes ambientales infecciosos y no infecciosos. En la sarcoidosis se han propuesto distintos agentes que podrían disparar dicha enfermedad. Entre los agentes infecciosos se han descripto virus, hongos, y bacterias como Borrelia, Micobacterias, Propionibacterium, etc. Dentro de los no infecciosos encontramos pesticidas, insecticidas, sílice, aluminio, berilio, zirconio,  polvo de metales, talco, polen.

Presentó tiempo atrás diagnóstico de síndrome de túnel carpiano. La neuropatía periférica, si bien es una manifestación menos común, esta descripta en la neurosarcoidosis.

También tenemos el antecedente de diplopía, pero podríamos pensar que se trató de una oftalmoparesia. En la sarcoidosis la neuropatía craneal es muy frecuente, aunque los nervios oculomotores no son los más afectados. Se esperaría encontrar por frecuencia, la lesión del VII par, y no la del III, IV o VI par craneal.

La neurosarcoidosis puede manifestarse con trastorno cognitivo, de memoria y conducta, alteración del  ciclo sueño-vigilia, como también defectos pupilares. Nuestro paciente presentó un trastorno pupilar, que luego del tratamiento con corticoides desapareció.

Las alteraciones de laboratorio del paciente, como una VES de 40 mm/1° hora, puede observarse en la sarcoidosis, pero generalmente suele ser mayor que estos valores. Es de destacar que se desconoce si el resultado de VES se obtuvo previo o posterior al tratamiento esteroideo.

Con respecto a las neuroimágenes, estas son sensibles en un 80%  de los casos, pero ninguno de los hallazgos son específicos. El refuerzo de las meninges y las lesiones de parénquima ocurren en 40% de los casos.

El examen citofisicoquímico del LCR en la sarcoidosis, en el 60 a 100 % de los casos, corresponde a meningitis aséptica. La meningitis aséptica crónica generalmente se asocia a múltiples neuropatías craneales.

La sarcoidosis responde al tratamiento con corticoides. Las lesiones en neuroimágenes que presentan menor respuesta son las que muestran fibrosis y se manifiestan como falta de refuerzo en dichos estudios. El refuerzo meníngeo sugiere inflamación activa y probable respuesta a corticoides.

En relación a la respuesta clínica al tratamiento con corticoides, la neuropatía craneal y la meningitis aséptica experimentan mejoría en más del 90% de los casos.

¿Qué presenta en contra de sarcoidosis?

La edad. La sarcoidosis compromete pacientes entre 20 y 40 años, aunque esta descripto un segundo pico de incidencia en mayores de 50 años, pero que corresponde a mujeres en países escandinavos y Japón.

La falta de compromiso sistémico. Si bien la TAC de tórax muestra  hallazgos que pueden verse en la sarcoidosis, (como derrame pleural, patrón en vidrio esmerilados y nódulo subpleural), éstos son más frecuentes en regiones medias y superiores. De todas formas no se consideraron relevantes.

La enzima convertidora de angiotensina sérica (ECA) negativa. La cual está elevada en el 60 a 85% de los casos, aunque tiene poco valor en la evaluación inicial. Los niveles son menores en caso de compromiso neurológico y no es específica (aumenta en la enfermedad hepática, diabetes, hipertiroidismo, infección sistémica, y procesos malignos). Su especificidad aumenta a 80 a 90% cuando se utiliza en forma conjunta exploración con Galio 67.

Recordando, que es preferible pensar en formas raras de presentación de enfermedades frecuentes, y no formas frecuentes de presentación de enfermedades raras, pensar en sarcoidosis sería tener en cuenta una enfermedad de baja prevalencia, además de ello estaríamos frente a una neurosarcoidosis aislada con manifestaciones clínicas que no son habituales. Por lo tanto mi diagnóstico presuntivo es  linfoma primario de SNC (LPSNC)

¿Qué tiene a favor de LPSNC?

La edad. En inmunocompetentes afecta pacientes en la 6° y 7° década de vida (en inmunocomprometidos se da en pacientes más jóvenes).

El sexo. Más frecuente en hombres, la relación hombre/mujer es de 3/2, ésta última más acentuada en pacientes HIV+ (9/1).

El antecedente de trombosis venosa profunda (TVP) y las manifestaciones clínicas.

Las neuroimágenes. Las cuáles pueden mostrar lesiones únicas o múltiples, supratentoriales, periventriculares, ganglio basales, o en mariposa a nivel del cuerpo calloso, con poco edema (aunque este puede ser variable). En RMI puede evidenciarse como lesiones hipo o isointensas en T1 e hiperintensas en T2, con refuerzo meníngeo en 42% de los casos (metástasis leptomeníngeas). El SPECT puede ser útil sobre todo en pacientes HIV, facilitando la diferenciación entre linfoma y toxoplasmosis (el linfoma presenta hipermetabolismo).

El examen citofisicoquímico de LCR corresponde a una meningitis aséptica. La citología negativa no debemos tomarla como dato en contra del diagnóstico de LPSNC, ya que el hallazgo de células tumorales es más probable cuando se toman muestras de LCR de 5 a 10 ml de volumen y se realizan punciones lumbares (PL) seriadas. La citología es positiva luego de 3 PL en el 75 a 90%  de los casos.

Respuesta a corticoides. Estos producen lisis de linfocitos malignos. En el 40% de los casos hay regresión o desaparición de las lesiones dentro de los pocos días de administrado el  corticoide. La recurrencia es la regla, es por ello que se lo llama “tumor fantasma”. Este tratamiento no debe realizarse como prueba diagnóstica.

 

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