La simvastatina mejoró la función simpática en un modelo experimental de insuficiencia cardíaca

Introducción

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) se asocia con aumento del tono simpático y deterioro de la función barorrefleja. Se ha informado que los inhibidores de la HMG CoA reductasa, tales como la simvastatina (SIM), normalizan el tono simpático y la regulación refleja cardíaca y restauran el equilibrio simpaticovagal en conejos con IC inducida por marcapasos. También se comunicó que las especies reactivas de oxígeno derivadas de NAD(P)H oxidasa inducida por la angiotensina (Ang) II desempeñan un papel importante en la regulación central de la actividad autonómica y la función cardiovascular en estados fisiológicos y patológicos.

La hipótesis de los autores señaló que la SIM ejerce su efecto beneficioso sobre el flujo de salida simpático y la regulación del reflejo cardiovascular en la ICC mediante la regulación descendente central de la Ang II y, por lo tanto, de los mecanismos superóxidos. El objetivo principal de este estudio consistió en investigar los efectos y mecanismos del tratamiento con SIM en conejos con ICC sobre la actividad nerviosa simpática, la función barorrefleja, los recetores de la Ang II tipo 1 (AT 1), la expresión de la NAD(P)H oxidasa y la función cardíaca.

Material y métodos

Se estudiaron 34 conejos machos New Zealand White con un peso de 3.2 a 4.1 kg. Los animales fueron asignados a un grupo normal (n = 13), en el que fueron subdivididos en un subgrupo control vehículo (normal-VEH, n = 6) y un subgrupo SIM (normal-SIM, n = 7); y un grupo de ICC inducido por marcapasos (n = 23), en el que fueron divididos en un subgrupo control vehículo (ICC-VEH, n = 6), un subgrupo con SIM (ICC-SIM, n = 9) y otro con SIM más infusión intracerebroventricular (ICV) de Ang II (ICC-SIM-Ang II, n = 8). La ICC experimental se produjo por taquicardia ventricular crónica. La infusión ICV de Ang se realizó mediante una cánula conectada a una bomba durante 7 días. La función cardíaca se midió mediante la utilización de ecocardiografía. La respuesta presora a la Ang II central y la actividad simpática renal (ASR) fueron evaluadas mediante un bolo ICV de Ang II. Al final del experimento, los conejos fueron sacrificados para su estudio.

Resultados

El grupo con ICC exhibió, en forma significativa, una mayor relación entre el peso húmedo del pulmón y el peso corporal, y valores superiores de frecuencia cardíaca, presión de fin de diástole (PFD) del ventrículo izquierdo (VI), diámetro sistólico del VI, diámetro de fin de diástole del VI y resistencia periférica total (RPT), y una menor fracción de eyección y gasto cardíaco comparado con los normales. Por otro lado, el grupo ICC-SIM mostró una relación significativamente menor entre el peso húmedo del pulmón y el peso total, PFDVI, diámetro sistólico del VI y RPT y una mayor fracción de eyección y gasto cardíaco que el grupo ICC-VEH. Sin embargo, el grupo ICC-SIM-Ang II tuvo un mayor peso corporal, relación pulmón húmedo a peso corporal, PFDVI y RPT que el grupo ICC-SIM. No se observaron cambios significativos entre los grupos normales-SIM comparados con los normales-VEH.

Los animales con IC presentaron una mayor ASR que los normales, que descendió en el grupo ICC-SIM e igualó a los normales. Además, la ASR del grupo ICC-SIM fue más baja que la del grupo ICC-VEH, y la del grupo ICC-SIM-Ang II fue mayor que la del grupo ICC-SIM.

El grupo ICC-VEH presentó un aumento de la respuesta presora y excitatoria simpática al bolo de Ang II comparada con los normales, que fue menor en el grupo ICC-SIM. Este grupo también mostró una restauración del control barorreflejo de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, esta restauración fue revertida por la infusión crónica ICV de Ang II.

En el grupo ICC-SIM se observó una disminución de la expresión del ARNm para el receptor AT 1. En el grupo ICC-SIM-Ang II, la expresión de ARNm para el receptor AT 1 y NAD(P)H oxidasa en la médula rostral ventrolateral (MRVL) aumentó comparada con el grupo ICC-SIM a casi el mismo nivel del grupo ICC-VEH. Además, la expresión de ARNm para el receptor AT 1 y de las subunidades de la NAD(P)H oxidasa en la médula ventrolateral dorsal (MRVL) del grupo normal-SIM no mostró diferencias significativas comparadas con los normal-VEH.

El grupo ICC-SIM exhibió una disminución del 44.5% en la expresión de la proteína del receptor AT 1. En el grupo ICC-SIM-Ang II la expresión de la proteína del receptor AT 1 y de la subunidad NAD(P)H oxidasa en la MRVL aumentó comparada con el grupo ICC-SIM y fue similar al grupo ICC-VEH.

El anión superóxido descendió en la MRVL del grupo ICC-SIM comparado con el grupo ICC-VEH. Sin embargo, el nivel de este anión fue mayor en la MRVL en el grupo ICC-SIM-Ang II comparado con el grupo ICC-SIM.