Tumores estromales del intestino delgado | 17 MAR 05

¿Existen factores pronósticos para los tumores estromales del intestino delgado?

El objetivo de este trabajo fue definir criterios que predicen los resultados de los tumores GIST del intestino delgado después de la resección quirúrgica.
Autor/a: Dres. Bucher P, Taylor S, Villiger P, Morel Ph, Brundler MA. Fuente: Comentario: Dr. Rodolfo Altrudi Am J Surg. 2004 Jun;187(6):761-6.
INDICE:  1. Desarrollo | 2. Bibliografía
Desarrollo

Introducción

A pesar del hecho de que el intestino delgado representa casi el 75% del total de la longitud del tracto gastrointestinal, es el sitio de menos del 25% de las neoplasias gastrointestinales primarias [1]. La incidencia de tumores primarios de estroma gastrointestinal es de 10 a 20/106 personas/año. Los tumores mesenquimáticos primarios clasificados tradicionalmente como leiomioma o leiomiosarcoma, representan la neoplasia benigna del intestino delgado más común y la tecera maligna más común, respectivamente [1]. El término tumor del estroma gastrointestinal (GIST: por gastrointestinal stromal tumors) fue introducido como un término histogenéticamente neutral para referirse a los tumores mesenquimáticos del tracto gastrointestinal, que no podían ser verificados ni como neurogénicos ni como derivados de músculo liso [3]. Con los adelantos en el conocimiento de los GIST, se hizo evidente que los mismos podían, de hecho, mostrar características miogénicas o neurales o incluso ambas, como también expresar la célula progenitora hematopoyética / antígeno de célula endotelial CD34. Sin embargo, los verdaderos leiomiomas, leiomiosarcomas y schwanomas gastrointestinales no deberían ser clasificados como GIST, ya que no expresan la proteína c-kit, en contraste con los GIST [2].
El origen celular de los GIST todavía no se ha determinado claramente. Algunos autores proponen que estos tumores se desarrollan de la célula intestinal de Cajal, un célula intestinal marcapasos, basados en las características ultraestructurales y la expresión común del receptor c-kit de la tirosina quinasa (CD117) tanto en la célula de Cajal y en los GIST [4]. Otros sugieren un origen de una célula precursora mesenquimática intestinal, de la cual también deriva la célula de Cajal [5]. Eso expresaría por qué los GIST también puede surgir en el epiplón y mesenterio [6]. Varias mutaciones en el gen c-kit han sido incriminadas en la oncogénesis de los GIST [2,7,8], llevando a una expresión constitutiva del receptor tirosina quinasa involucrado en la diferenciación y proliferación de la célula. La expresión de esta tirosina quinasa c-kit (CD117), demostrada por inmunohistoquímica, ha mostrado ser un marcador diagnóstico sensible y específico para los GIST [2,7,8].
La mayoría de las series publicadas que se refieren al pronóstico de los GIST incluyen tumores de diferentes partes del tracto gastrointestinal [9-13], aunque la serie más grande de GIST publicada mostró que el impacto de varios criterios pronósticos depende de la localización primaria del tumor [14]. En esta serie, la localización del tumor, el tamaño y el índice mitótico se mostró, mediante análisis multivariados, que eran factores pronósticos independientes para los GIST. El índice mitótico aislado, no era discriminatorio en los tumores estromales del intestino delgado [14].

En adición a varios reportes de casos, tres estudios se han concentrado únicamente en los tumores estromales del intestino delgado, también llamados SIST (de small intestinal stromal tumors) [15-17]. Sin embargo, estos fueron publicados antes de que se reconociera la expresión c-kit como el criterio más sensible y específico para el diagnóstico de los GIST [8]. Además, un estudio, que se concentraba en tumores malignos (avanzado) del intestino delgado, mostró que la resección completa estaba asociada con una mejor sobrevida [18].

Los autores analizaron un serie de 22 SIST, evaluando la expresión de la proteína c-kit proto-oncogénica (CD117), comparada con la expresión CD34 y los marcadores de la diferenciación muscular y neurogénica. Además, apuntaron a identificar los factores pronósticos, basados en los datos clínicos y en las características patológicas después del tratamiento quirúrgico radical.

Métodos

Los archivos de 18 pacientes con SIST fueron extraídos de la División de Patología Clínica y del  Departamento de Cirugía del University Hospital of Geneva, entre enero de 1990 y septiembre del 2000. Todos los tumores fueron vistos independientemente por dos observadores (M.A.B y S.T.), evaluando las características morfológicas. El índice de proliferación, evaluado como se describe abajo, refleja la proporción de células en todas fases activas de crecimiento (otras aparte de G0), mientras que sólo aquellas células que realmente se están sometiendo a la mitosis son visibles con la luz normal del microscopio. La tinción inmunohistoquímica fue realizada utilizando un técnica ABC estándar con los siguientes anticuerpos primarios: proteína c-kit proto-oncogénica (rabbit polyclonal; DAKO Zug, Suiza), antígeno CD34 de las células progenitoras hematopoyéticas (QBEND; DAKO), actina alfa para músculo liso, Desmin, proteína S-100, enolasa neuronal específica, sinaptofisina Ki-67 (MIB1 clon; todas de DAKO). Los resultados fueron analizados semi-cuantitativamente en tres categorías: sin reactividad, células ocasionales o positividad difusa, excepto por el índice de proliferación, el cual fue evaluado como un porcentaje de MIB1- tinción nuclear positiva. El patrón de reactividad c-kit también fue descrito (como citoplásmica, membranosa o punto paranuclear. La información del seguimiento alejado fue recolectada directamente de los pacientes y de sus médicos de atención primaria y mediante la revisión de los archivos registrados en los pacientes hospitalizados. El seguimiento alejado se completó en todos los pacientes, siendo en promedio de 69 meses (rango: 1 a 107). La sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad fueron reportadas.

Sobrevida y análisis estadístico

Los parámetros morfológicos y clínicos fueron analizados en relación con los resultados. La recidiva (sobrevida libre de enfermedad) y la sobrevida global fueron los objetivos finales en este estudio. La recidiva se definió como la recurrencia local o como la aparición de metástasis en los ganglios linfáticos o en órganos distantes. Los intervalos se calcularon desde la fecha del tratamiento quirúrgico hasta el último día del seguimiento alejado o hasta la muerte. La sobrevida actuarial fue calculada mediante el método Kaplan-Meier. La relación del paciente, el tumor y las características del tratamiento para los resultados fueron probadas mediante un análisis univariado utilizando la prueba exacta de Fisher y el método Mantel-Cox. Un valor P <0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Dieciocho pacientes (61% hombres y 39% mujeres) fueron estudiados, con una edad media de 60 años (rango 41 a 81); 2 de estos pacientes tenían tumores múltiples, dando un total de 22 SIST. Los síntomas clínicos que se presentaron fueron sangrado gastrointestinal, agudo u oculto, en 8 casos (44%) y dolor abdominal en 6 (33%). En los restantes 4 pacientes (22%), el SIST fue un hallazgo accidental durante la cirugía para una condición no relacionada.

Dos de los SIST (11%) estaban localizados en el duodeno, 12 (56%) en el yeyuno y 8% (33%) en el íleon.

En el análisis inmunohistoquímico todos los 22 tumores (100%) se tiñeron en forma difusa para c-kit (CD117). La tinción para la CD34 se encontró en el 90% (20 de 22), con tinción difusa (5 de 20) o focal (15 de 20). Además, la mayoría de los tumores mostraron tinción variable y focal para actina de músculo liso (83%), mientras que la positividad de la desmina focal fue encontrada en un 17%, indicando una diferenciación muscular parcial. La tinción focal u ocasional positiva para la enolasa neuro-específica y proteína S-100 fue observada en el 83% y en el 78% de los tumores, respectivamente. La sinaptofisina fue positiva focalmente en el 44 %, con una distribución perivascular particular. Este hallazgo de diferenciación  parcial/focal muscular o neural concuerda con otras descripciones de GIST y no está en contradicción con ese diagnóstico.

Las opciones en tratamiento fueron resección segmentaria del intestino en 17 casos y pancreatoduodenectomía en 1 caso de SIST duodenal. La resección completa se logró en 17 pacientes (94%). Ninguno de estos 17 pacientes tenía ganglios linfáticos involucrados o metástasis distantes en el momento de la cirugía. La recidiva del SIST se observó en 2 pacientes después de la resección completa, en el primero como metástasis peritoneal y en el segundo como metástasis hepática. Estos dos pacientes recibieron un tratamiento complementario, consistente en radioterapia y quimioterapia para el primer paciente y alcoholización hepática para el segundo. Seguidamente, estos 2 pacientes fueron reoperados: el primero se sometió a una limpieza  peritoneal y el segundo a una hepatectomía derecha.

La sobrevida actuarial del grupo entero (18 pacientes) fue de un 88% a los 2 años y 74% a los 5 años. El estado de la sobrevida al final del estudio, fue como sigue: 13 pacientes vivos y libres de enfermedad, 1 paciente vivo con enfermedad y 4 pacientes murieron (2 muertes relacionadas con la enfermedad). La sobrevida actuarial libre de enfermedad fue de 88% a los 2 años. De los 18 pacientes, 3 tuvieron recidivas (a 1, 13 y 24 meses después de la cirugía inicial), 2 de ellos murieron debido a la enfermedad y 1 todavía vive. Las recidivas se localizaron en el peritoneo en 2 pacientes y en el hígado en un paciente. En el análisis estadístico, el tamaño del tumor de más de 5 cm, más de 5 figuras mitóticas por 50 campos de alto poder en el examen microscópico y la presencia de necrosis se asociaron significativamente con la recidiva de la enfermedad y la sobrevida disminuida. La resección incompleta del tumor y la infiltración de estructuras adyacentes también se asociaron con una sobrevida pobre. La edad del paciente, sexo, localización del tumor a lo largo del intestino delgado, grado de atipía nuclear, multiplicidad de SIST y tipo histológico (epiteloide versus spindle cell) no estuvieron correlacionados estadísticamente con la recidiva de la enfermedad o con la sobrevida.

De los parámetros morfológicos, cuando se analizaron independientemente, sólo el índice de proliferación, como fue revelado por inmunomarcación MIB1, se correlacionó con la recidiva de la enfermedad, pero no con la sobrevida (global). Cuando se analizaron juntos, sólo la presencia de cuatro de los siguientes 5 criterios: tamaño del tumor > 5 cm, tasa mitótica > 5/50 campos, índice de proliferación > 10%, infiltración de las estructuras adyacentes y presencia de necrosis, podían distinguir entre pacientes con SIST de potencial maligno bajo o alto. La presencia de cualquiera de cuatro de estos  criterios se correlacionaba significativamente con la recidiva de la enfermedad (P < 0.0001) y una sobrevida disminuida (P < 0.0005). Una vez que estos pacientes fueron estratificados en estos dos grupos, 3 de 4 pacientes en el grupo de SIST de potencial maligno alto tuvieron recidiva del tumor (a 1, 13 y 24 meses). No se registró recidiva en el grupo SIST de potencial maligno bajo, con un seguimiento alejado promedio de 69 meses. Los pacientes con SIST de bajo potencial de malignidad tuvieron una sobrevida a 5 años del 92%, comparado con 0% (P < 0.0005) en aquellos con alto potencial de malignidad.

Comentarios

Los tumores estromales del intestino delgado son tumores poco frecuentes. A pesar de los avances en el entendimiento de la biología y de las características morfológicas de los GIST, los cuales también han influido en su clasificación, sigue siendo difícil para patólogos y clínicos evaluar el pronóstico de estos pacientes [19, 20]. Esta dificultad es resaltada por el reporte común de diagnósticos tales como "GIST de potencial maligno intermedio", lo cual desvía la confusión del patólogo al cirujano y al oncólogo y finalmente al paciente [21].
Por más de 50 años, los investigadores han publicado sus experiencias con tumores del músculo liso gastrointestinal [22,24] y más recientemente con GIST [5, 9, 13- 16, 25, 16] en un intento de aclarar el criterio de diagnóstico para la malignidad de estos tumores.

Desde que Stout y col., [22] señalaron en su artículo que el número de mitosis es un factor pronóstico para los tumores estromales, se ha reportado que muchos otros factores están asociados con un pronóstico pobre [27]. Entre estos, los más comúnmente reportados son la tasa mitótica de más 5/50 campos de alto poder [7,14,15] y un tamaño del tumor mayor de 5 cm [7,9, 14,15]. Otros factores reportados son la celularidad del tumor y el tipo histológico [15, 19], índice de proliferación [7], infiltración de las estructuras adyacentes [7, 15, 27], presencia de necrosis [15, 28], estado del margen quirúrgico [9], síntomas en la presentación [15] y localización a lo largo del tracto digestivo [14]. En los tres estudios publicados reportando SIST, los factores que se correlacionaban con el pronóstico fueron el tamaño del tumor y la tasa mitótica [15-17]; la invasión mucosa [17] estuvo relacionada con  el pronóstico en sólo una de esas series.

En la serie presentada por los autores de 18 casos, encontraron una asociación fuerte entre varios de estos factores y la recidiva de la enfermedad o muerte relacionada con  la enfermedad. Los factores que se correlacionaron significativamente con una sobrevida disminuida fueron: tamaño del tumor mayor de 5 cm, tasa mitótica de más de 5/50 campos de alto poder, índice de proliferación de más del 10%, presencia de necrosis e invasión de las estructuras adyacentes. La resección incompleta y la presencia de metástasis en ganglios linfáticos también se hallaron correlacionadas con la sobrevida disminuida. En contraste, las características de paciente tales como la edad y el sexo o la presentación sintomática como opuesta al descubrimiento accidental, no se correlacionaron con el pronóstico. Además, la presencia de SIST múltiples sincrónicos en 2 de los 18 pacientes, no pareció afectar el resultado. Esto respalda la observación de Gall de que la multiplicidad de los tumores no es una señal de malignidad [29].

Como muchos reportes previos sugieren, un factor solo o hasta una combinación de 2 factores no son suficientes para predecir confiablemente el resultado en el GIST [16, 19, 27, 30,31]. Los autores evaluaron el posible valor pronóstico de una combinación de 5 factores: tamaño > 5 cm, tasa mitótica > 5/50 campos, presencia de necrosis, comportamiento infiltrativo e índice de proliferación > 10%. Se ha mostrado que todos ellos están asociados con el pronóstico mediante el análisis univariado. Un tumor mostrando 4 de estos factores fue considerado un GIST de alto potencial maligno; los tumores con tres o menos fueron considerados como GIST de bajo potencial maligno. Independientemente de estos factores de riesgo, la presencia de metástasis o de invasión de ganglios linfáticos se considera que es diagnóstica de un GIST o SIST de alto potencial maligno [7,21]. Cuando se utiliza este criterio, los SIST de bajo potencial maligno tenían una tasa de sobrevida actuarial a los 5 años del 92% comparado con 0% de los SIST de alto potencial maligno.

Retrospectivamente, todos los pacientes con recidiva de la enfermedad completaron los criterios para SIST de alto potencial maligno en la serie de los autores. Por otra parte, sólo 1 paciente sin recidiva de la enfermedad completó el criterio morfológico para el SIST de alto potencial maligno; este paciente murió 1 mes después de la intervención.
La resección quirúrgica sigue siendo el tratamiento estándar para los GIST y SIST [9, 18, 26, 32, 33]. La resección completa del tumor primario debería lograrse, ya que la resección incompleta está asociada con un pronóstico pobre [9, 18, 26, 32]. La disección extensiva de los ganglios linfáticos no se justifica porque no se ha mostrado que confiera una ventaja en la sobrevida para los GIST [7]. La invasión linfática no es frecuente en los GIST, con una incidencia reportada de 6% [9, 34] comparada con el 5% de la serie de los SIST.

Los GIST (SIST) de bajo potencial maligno tiene un buen pronóstico después de la resección quirúrgica completa, como lo respalda posteriormente este estudio. El SIST de bajo potencial maligno no requiere ningún tratamiento adyuvante, ya que la recidiva es rara en este grupo de pacientes; sin embargo, ellos deberían tener un seguimiento alejado sobre una base anual [18, 21, 26]. En contraste, el SIST de alto potencial maligno tiene un pronóstico pobre aún después de la resección quirúrgica completa, con una tasa alta de recidiva de la enfermedad y metástasis [18]. Estos pacientes pueden beneficiarse de la terapia adyuvante [9, 21]. Para este fin, están siendo investigados algunos protocolos clínicos de quimioterapia adyuvante intraperitoneal [9]. El inhibidor tirosina quinasa (imatinib mesilato) parece ser particularmente prometedor. Se ha demostrado la efectividad de este inhibidor de la tirosina quinasa en las células c-kit positivas, tales como las células del tumor estromal [35]. Recientes estudios han mostrado la efectividad del imatinib mesilato en pacientes con un GIST avanzado [20, 36, 37]. Los pacientes con un SIST de alto potencial maligno deberían ser seguidos de cerca, por lo menos cada 6 meses con una ecografía abdominal y con una tomografía computada (TC). Hasta el 50% de las recidivas de los SIST ocurren durante el primer año después de la cirugía [18]. La ecografía abdominal y la TC parecen ser suficientes para excluir la recidiva, dado que las metástasis del SIST raramente ocurren en lugares extraabdominales y, si lo hacen, están precedidas por las recurrencias abdominales (hígado o peritoneo) [9]. La recidiva del GIST debería ser tratada agresivamente mediante la resección quirúrgica y tiene una buena chance de una sobrevida prolongada [9]., y tal vez, en el futuro cercano, con el inhibidor de tirosina quinasa [20,37].

En conclusión, este primer reporte de c-kit (CD117) uniformemente positivo en SIST demuestra que la resección quirúrgica sola ofrece una buena chance para la cura en la mayoría de los pacientes. El panel propuesto de criterios morfológicos podría ayudar a diferenciar entre pacientes con un SIST de potencial maligno alto y bajo. Los pacientes con un SIST de potencial maligno bajo tienen un pronóstico excelente después de la resección radical. Los pacientes con un SIST de potencial maligno alto debería probablemente beneficiarse del tratamiento adyuvante ya que las recidivas son frecuentes después de la resección completa en estos casos.

 

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