¿Existen factores pronósticos para los tumores estromales del intestino delgado?

Introducción

A pesar del hecho de que el intestino delgado representa casi el 75% del total de la longitud del tracto gastrointestinal, es el sitio de menos del 25% de las neoplasias gastrointestinales primarias [1]. La incidencia de tumores primarios de estroma gastrointestinal es de 10 a 20/106 personas/año. Los tumores mesenquimáticos primarios clasificados tradicionalmente como leiomioma o leiomiosarcoma, representan la neoplasia benigna del intestino delgado más común y la tecera maligna más común, respectivamente [1]. El término tumor del estroma gastrointestinal (GIST: por gastrointestinal stromal tumors) fue introducido como un término histogenéticamente neutral para referirse a los tumores mesenquimáticos del tracto gastrointestinal, que no podían ser verificados ni como neurogénicos ni como derivados de músculo liso [3]. Con los adelantos en el conocimiento de los GIST, se hizo evidente que los mismos podían, de hecho, mostrar características miogénicas o neurales o incluso ambas, como también expresar la célula progenitora hematopoyética / antígeno de célula endotelial CD34. Sin embargo, los verdaderos leiomiomas, leiomiosarcomas y schwanomas gastrointestinales no deberían ser clasificados como GIST, ya que no expresan la proteína c-kit, en contraste con los GIST [2].
El origen celular de los GIST todavía no se ha determinado claramente. Algunos autores proponen que estos tumores se desarrollan de la célula intestinal de Cajal, un célula intestinal marcapasos, basados en las características ultraestructurales y la expresión común del receptor c-kit de la tirosina quinasa (CD117) tanto en la célula de Cajal y en los GIST [4]. Otros sugieren un origen de una célula precursora mesenquimática intestinal, de la cual también deriva la célula de Cajal [5]. Eso expresaría por qué los GIST también puede surgir en el epiplón y mesenterio [6]. Varias mutaciones en el gen c-kit han sido incriminadas en la oncogénesis de los GIST [2,7,8], llevando a una expresión constitutiva del receptor tirosina quinasa involucrado en la diferenciación y proliferación de la célula. La expresión de esta tirosina quinasa c-kit (CD117), demostrada por inmunohistoquímica, ha mostrado ser un marcador diagnóstico sensible y específico para los GIST [2,7,8].
La mayoría de las series publicadas que se refieren al pronóstico de los GIST incluyen tumores de diferentes partes del tracto gastrointestinal [9-13], aunque la serie más grande de GIST publicada mostró que el impacto de varios criterios pronósticos depende de la localización primaria del tumor [14]. En esta serie, la localización del tumor, el tamaño y el índice mitótico se mostró, mediante análisis multivariados, que eran factores pronósticos independientes para los GIST. El índice mitótico aislado, no era discriminatorio en los tumores estromales del intestino delgado [14].

En adición a varios reportes de casos, tres estudios se han concentrado únicamente en los tumores estromales del intestino delgado, también llamados SIST (de small intestinal stromal tumors) [15-17]. Sin embargo, estos fueron publicados antes de que se reconociera la expresión c-kit como el criterio más sensible y específico para el diagnóstico de los GIST [8]. Además, un estudio, que se concentraba en tumores malignos (avanzado) del intestino delgado, mostró que la resección completa estaba asociada con una mejor sobrevida [18].

Los autores analizaron un serie de 22 SIST, evaluando la expresión de la proteína c-kit proto-oncogénica (CD117), comparada con la expresión CD34 y los marcadores de la diferenciación muscular y neurogénica. Además, apuntaron a identificar los factores pronósticos, basados en los datos clínicos y en las características patológicas después del tratamiento quirúrgico radical.

Métodos

Los archivos de 18 pacientes con SIST fueron extraídos de la División de Patología Clínica y del  Departamento de Cirugía del University Hospital of Geneva, entre enero de 1990 y septiembre del 2000. Todos los tumores fueron vistos independientemente por dos observadores (M.A.B y S.T.), evaluando las características morfológicas. El índice de proliferación, evaluado como se describe abajo, refleja la proporción de células en todas fases activas de crecimiento (otras aparte de G0), mientras que sólo aquellas células que realmente se están sometiendo a la mitosis son visibles con la luz normal del microscopio. La tinción inmunohistoquímica fue realizada utilizando un técnica ABC estándar con los siguientes anticuerpos primarios: proteína c-kit proto-oncogénica (rabbit polyclonal; DAKO Zug, Suiza), antígeno CD34 de las células progenitoras hematopoyéticas (QBEND; DAKO), actina alfa para músculo liso, Desmin, proteína S-100, enolasa neuronal específica, sinaptofisina Ki-67 (MIB1 clon; todas de DAKO). Los resultados fueron analizados semi-cuantitativamente en tres categorías: sin reactividad, células ocasionales o positividad difusa, excepto por el índice de proliferación, el cual fue evaluado como un porcentaje de MIB1- tinción nuclear positiva. El patrón de reactividad c-kit también fue descrito (como citoplásmica, membranosa o punto paranuclear. La información del seguimiento alejado fue recolectada directamente de los pacientes y de sus médicos de atención primaria y mediante la revisión de los archivos registrados en los pacientes hospitalizados. El seguimiento alejado se completó en todos los pacientes, siendo en promedio de 69 meses (rango: 1 a 107). La sobrevida global y la sobrevida libre de enfermedad fueron reportadas.

Sobrevida y análisis estadístico

Los parámetros morfológicos y clínicos fueron analizados en relación con los resultados. La recidiva (sobrevida libre de enfermedad) y la sobrevida global fueron los objetivos finales en este estudio. La recidiva se definió como la recurrencia local o como la aparición de metástasis en los ganglios linfáticos o en órganos distantes. Los intervalos se calcularon desde la fecha del tratamiento quirúrgico hasta el último día del seguimiento alejado o hasta la muerte. La sobrevida actuarial fue calculada mediante el método Kaplan-Meier. La relación del paciente, el tumor y las características del tratamiento para los resultados fueron probadas mediante un análisis univariado utilizando la prueba exacta de Fisher y el método Mantel-Cox. Un valor P <0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Dieciocho pacientes (61% hombres y 39% mujeres) fueron estudiados, con una edad media de 60 años (rango 41 a 81); 2 de estos pacientes tenían tumores múltiples, dando un total de 22 SIST. Los síntomas clínicos que se presentaron fueron sangrado gastrointestinal, agudo u oculto, en 8 casos (44%) y dolor abdominal en 6 (33%). En los restantes 4 pacientes (22%), el SIST fue un hallazgo accidental durante la cirugía para una condición no relacionada.

Dos de los SIST (11%) estaban localizados en el duodeno, 12 (56%) en el yeyuno y 8% (33%) en el íleon.

En el análisis inmunohistoquímico todos los 22 tumores (100%) se tiñeron en forma difusa para c-kit (CD117). La tinción para la CD34 se encontró en el 90% (20 de 22), con tinción difusa (5 de 20) o focal (15 de 20). Además, la mayoría de los tumores mostraron tinción variable y focal para actina de músculo liso (83%), mientras que la positividad de la desmina focal fue encontrada en un 17%, indicando una diferenciación muscular parcial. La tinción focal u ocasional positiva para la enolasa neuro-específica y proteína S-100 fue observada en el 83% y en el 78% de los tumores, respectivamente. La sinaptofisina fue positiva focalmente en el 44 %, con una distribución perivascular particular. Este hallazgo de diferenciación  parcial/focal muscular o neural concuerda con otras descripciones de GIST y no está en contradicción con ese diagnóstico.

Las opciones en tratamiento fueron resección segmentaria del intestino en 17 casos y pancreatoduodenectomía en 1 caso de SIST duodenal. La resección completa se logró en 17 pacientes (94%). Ninguno de estos 17 pacientes tenía ganglios linfáticos involucrados o metástasis distantes en el momento de la cirugía. La recidiva del SIST se observó en 2 pacientes después de la resección completa, en el primero como metástasis peritoneal y en el segundo como metástasis hepática. Estos dos pacientes recibieron un tratamiento complementario, consistente en radioterapia y quimioterapia para el primer paciente y alcoholización hepática para el segundo. Seguidamente, estos 2 pacientes fueron reoperados: el primero se sometió a una limpieza  peritoneal y el segundo a una hepatectomía derecha.

La sobrevida actuarial del grupo entero (18 pacientes) fue de un 88% a los 2 años y 74% a los 5 años. El estado de la sobrevida al final del estudio, fue como sigue: 13 pacientes vivos y libres de enfermedad, 1 paciente vivo con enfermedad y 4 pacientes murieron (2 muertes relacionadas con la enfermedad). La sobrevida actuarial libre de enfermedad fue de 88% a los 2 años. De los 18 pacientes, 3 tuvieron recidivas (a 1, 13 y 24 meses después de la cirugía inicial), 2 de ellos murieron debido a la enfermedad y 1 todavía vive. Las recidivas se lo