Características clínicas e tratamento farmacológico da trombocitopenia imune trombótica induzida por vacina COVID-19 com trombose venosa cerebral

A pandemia COVID-19 está desafiando os setores de saúde e cuidados de saúde de várias maneiras. A saúde pública e as infraestruturas da cadeia de abastecimento relacionadas não estavam preparadas e não tinham fundos suficientes para esta crise. Talvez a resposta mais impressionante e oportuna foi a produção de vacinas eficazes contra esta doença infecciosa, enquanto o tratamento terapêutico eficaz e econômico está atrasado.¹

A trombose venosa cerebral (TVC) é uma forma rara de doença cerebrovascular que geralmente afeta mulheres jovens em idade fértil^2-4 e é geralmente associada à fatores de risco como gravidez; medicamentos, incluindo anticoncepcionais orais e quimioterapia; infecções do cérebro, ouvidos ou rosto; trauma na cabeça; distúrbios hereditários de coagulação do sangue; e, raramente, trombocitopenia,^5,6com prevalência de distúrbios pró-trombóticos em adolescentes.⁷ A infecção COVID-19 tem em si uma rara associação, mas demonstrada, com TVC. Uma análise retrospectiva⁸ identificou uma incidência de TVC de 39,0 pacientes por milhão (IC de 95%, 25,2-60,2) após a infecção por COVID-19 em comparação com o período de 2 semanas antes da infecção por COVID-19 (0,4%). Outro estudo retrospectivo avaliou 14.483 pacientes diagnosticado com a infecção COVID-19 ao longo de um período de 4 meses e encontraram uma maior incidência de TVC (20 de 100.000 pacientes; IC de 95%, 4 de 100.000 a 60 de 100.000).⁹No entanto, TVC com trombocitopenia foi totalmente inesperado como uma complicação muito mais rara associado a certos tipos de vacinação COVID-19.

Dois relatórios recentes descreveram revisões de casos com achados clínicos e laboratoriais de eventos de trombocitopenia trombótica após a Vacina AstraZeneca (ChAdOx1).^10,11 Muitos pacientes apresentavam anticorpos ativadores de plaquetas direcionados contra o fator plaquetário 4 (PF4), resultando em um estado protrombótico e de trombocitopenia. Este fenômeno foi assimilado a trombocitopenia induzida por heparina (HIT), mas estes indivíduos não receberam heparina antes de desenvolver coágulos. O alvo antigênico em PF4 também parece diferente entre HIT e a trombocitopenia trombótica imune induzida por vacina (VITT), porque a última condição foi recentemente caracterizada como o desenvolvimento de anticorpos anti-PF4 com 8 aminoácidos reconhecidos localizados dentro do sítio de ligação à heparina da proteína, diferente daqueles reconhecidos pelos anticorpos anti-PF4 em desenvolvimento em pacientes com HIT.¹²

See et al.,¹³ relataram em 12 indivíduos com TVC e trombocitopenia, todos os quais eram mulheres com idade entre 18 e 60 anos que desenvolveram essas complicações entre 6 a 15 dias após a vacinação da Johnson and Johnson (Ad26.COV2.S). Vários outros casos deste fenômeno já foram descritos em todo o mundo.¹⁴ Com isso, houve tem havido um tremendo interesse científico, mas também uma preocupação pública em relação a TVC com VITT após a vacinação com COVID-19, apesar do risco de TVC de infecção por COVID-19 sendo 60 a 230 vezes maior do que o risco da vacinação.

A vacina ChAdOx1 é uma vacina de vetor adenoviral de chimpanzé, enquanto a vacina Ad26.COV2.S é uma vacina de vetor adenoviral humano.^16,17 A síndrome clínica observada após ambas vacinas parecem semelhantes; no entanto, até que ponto esses casos representam a mesma síndrome fisiopatológica ainda não está clara, e a síndrome parece ocorrer com uma frequência 4 vezes maior com ChAdOx1.¹⁵ Em contraste, a vacina da pfizer (BNT162b2), que é uma vacina de RNA mensagem, não relatou de TVC após um grande número de doses admininstradas. Em 12 de abril de 2021, 3 casos de TVC foram relatados após 84,7 milhões de doses administradas da vacina Moderna mRNA-1273, com todos os 3 indivíduos tendo contagens normais de plaquetas.¹⁸

Na revisão, os autores discutiram as evidências atuais sobre tratamentos farmacológicos, incluindo anticoagulantes, imunoglobulina, esteróides e outras moléculas, na gestão de VITT com TVC pós-vacinação, bem como as características clínicas e fisiopatologia deste distúrbio emergente.

VITT é atípica em TVC e  em outras formas de eventos trombóticos que ocorrem em associação com trombocitopenia (10.000 a 100.000 por microL). TVC ocorre quando trombos se formam nas veias cerebrais e seios durais maiores,²⁰ ocorrendo em 3 a 4 pessoas por milhão anualmente, muito menos comum do que o tromboembolismo venoso, trombose venosa profunda e embolia pulmonar, que são vistas em 1 em 1000 pessoas anualmente.²¹ No entanto, o diagnóstico de TVC é difícil, e estas as estimativas são provavelmente mais baixas do que a incidência real.²² A TVC é um distúrbio incomum na população em geral, mas pode ser mais comum em certas subpopulações. TVC causa sintomas por 2 principais mecanismos que aumentam a pressão no cérebro:²⁰ (1) aumento da pressão venular e capilar e (2) diminuição da absorção do líquido cefalorraquidiano. A drenagem venosa prejudicada causa edema do tecido cerebral, prejudicando a distribuição de sangue oxigenado e levando à isquemia. Uma manifestação rara, mas grave de TVC é a hemorragia venosa, que ocorre quando as paredes capilares se enfraquecem.

Quatro síndromes clínicas principais vistas com TVC:^6,20

• Em 90% dos pacientes, hipertensão intracraniana apresentando-se como cefaléia, que pode ser generalizada ou localizada e piorar com a mudança de posição;

• Em 44% dos pacientes, déficits focais com hemiparesia e afasia fluente;

• Ocorrências de convulsões em 30% a 40% dos pacientes, geralmente com hemorragia venosa;

• Encefalopatia, frequentemente observada em pacientes idosos e aqueles com trombose cerebral importante.

A mortalidade média em 30 dias é de 6% e depende do tamanho do trombo, com a principal causa de morte sendo hérnia de hemorragia grande e venosa.²³ A maioria dos pacientes têm recuperação completa ou parcial, enquanto cerca de 10% têm déficits neurológicos permanentes no acompanhamento de 1 ano. Recorrência de TVC é rara, ocorrendo em 3% dos pacientes. TVC pode ocorrer com tromboembolismo venoso, com a maioria dos casos se desenvolvendo dentro do primeiro ano de TVC.²⁴

Na fisiopatologia do HIT, a exposição a um poliânion, como heparina não fracionada, resulta em complexos de PF4 e heparina.²⁵ PF4 é uma proteína carregada positivamente encontrada nos grânulos α das plaquetas que é liberada no plasma na ativação plaquetária. Quando a PF4 se liga à heparina, a confirmação das alterações do PF4 e um novo antígeno é exposto, o que resulta no desenvolvimento de autoanticorpos IgG contra este complexo. O complexo, agora contendo heparina, PF4 e os autoanticorpos reticulam muitos receptores FcγRIIa nas plaquetas, resultando em sinalização intracelular, biossíntese de tromoboxano, ativação de plaquetas e agregação. As plaquetas ativadas desgranulam e liberam mais moléculas de PF4, bem como micropartículas pró-coagulantes no plasma, que são responsáveis ​​pelo aumento da geração de trombina. Além disso, os anticorpos HIT ativam monócitos e células endoteliais, levando à geração acelerada de trombina. As armadilhas extracelulares de neutrófilos aumentam a coagulação, fornecendo um suporte para plaquetas, glóbulos vermelhos, fator de von Willebrand e fatores de tecido. Esse ciclo de feedback positivo resulta em um estado hipercoagulável e trombose. No entanto, trombocitopenia vista na HIT é predominantemente devido à remoção de plaquetas ativadas e plaquetas revestidas de anticorpos pelos macrófagos do sistema retículo endotelial.²⁶

No caso da VITT, autoanticorpos também são gerados, embora esses pacientes não tenham recebido heparina e é provável que um poliânion não identificado nas vacinas adenovirais ou expressa pelas células infectadas pela vacina é a ligação ao PF4. Nos pacientes com VITT suspeita ou confirmada, o início rápido do tratamento semelhante ao de HIT grave é recomendado. Atualmente, nenhuma estratégia potencial está disponível para a prevenção da VITT.

Figura 1. Representação esquemática da patogênese do sistema imunológico induzido pela trombocitopenia imune trombótica induzida por vacina e alvos terapêuticos

Com base em estudos na Europa e no Reino Unido, a incidência de VITT é cerca de 1 por 100.000 a 250.000 receptores de vacina. TVC é estimada ocorrer a uma taxa de 1 por 100.000 receptores da vacina ChAdOx1 e 1 por 1.000.000 com a vacina Ad26.COV2.S.²⁸ Mais de 90% dos pacientes com TVC eram jovens , com mais mulheres sendo afetadas do que homens (2,5: 1).²⁷ Nos EUA, todos os pacientes que receberam a vacina Ad26.COV2.S e desenvolveram TVC com VITT eram do sexo feminino.¹³ A mediana (intervalo) entre o início dos sintomas foi de 10 (5-24) dias após a vacina ChAdOx1^10,11,29 e 8 (6-15) dias após a vacina Ad26.COV2.S.¹³ Notavelmente, a maioria dos pacientes não tinha história de distúrbios de coagulação.³⁰ O evento trombótico mais comum associado a VITT é TVC, embora os pacientes tenham apresentado outras formas de trombose, especialmente tromboembolismo venoso, coágulos da veia abdominal e coágulos arteriais.^10,11,29 Um relatório da Escócia também revelou que o risco de trombose arterial pode ser aumentado em mais de 20% em recipientes de vacinas baseadas em adenovírus.³¹

Os pacientes apresentaram sintomas associados a aumento da pressão intracraniana (por exemplo, dores de cabeça, distúrbios visuais, náuseas e/ou vômitos e outros sintomas neurológicos), bem como falta de ar, letargia, dor nas costas, dor abdominal e fraqueza nas pernas ou braços. Comparado com outros eventos trombóticos, este fenômeno é único no sentido de que esses pacientes tiveram resultados de teste positivos para HIT. Pacientes nos EUA, Europa e Reino Unido tiveram teste positivo para PF4 ou imunoensaio de anticorpo de heparina (ensaio de imunoabsorção enzimática PF4) ³² Um aspecto peculiar dessa patologia é que a positividade para anticorpos anti-PF4 parece ser principalmente restrito a ensaios baseados em ensaio imunoenzimático, com outros métodos sendo caracterizados por um diagnóstico bastante pobre na sensibilidade.³³ Os ensaios de ativação plaquetária foram positivos na Europa, mas os ensaios de liberação de serotonina não foram uniformemente positivos nos EUA. A positividade variável com os ensaios de liberação de serotonina parece ser influenciada por alguns aspectos técnicos, nesse ensaio, a modificação pela adição de PF4 produz uma sensibilidade diagnóstica muito maior.³⁴ Os níveis de dímero D foram elevados, várias vezes mais alto que o limite superior da referência, refletindo um evento trombótico grave. A recuperação plaquetária parece ocorrer com o uso de um anticoagulante não heparínico adicional para IVIG. A taxa de mortalidade pode chegar a 50%, a menos que a síndrome seja reconhecida precocemente e tratada adequadamente.^28,32 Um algoritmo de diagnóstico é proposto na Figura 2.

Figura 2. Algoritmo de diagnóstico diferencial para trombocitopenia imune trombótica induzida por vacina COVID-19 (VITT)

Não há fatores de risco bem conhecidos para VITT com TVC pós-vacinação além do sexo feminino e idade inferior a 60 anos. Na população em geral, TVC é muito mais comum em mulheres do que em homens, com uma proporção de aproximadamente 3:1.³⁵ TVC tem uma frequência maior entre pacientes com menos de 40 anos, aquelas com trombofilia ou mulheres grávidas, pós-parto ou tomando contraceptivos hormonais.^2,31 2,31 Infecções, incluindo as localizadas (por exemplo, sinusite e meningite) e sistêmica (por exemplo, COVID-19), e doenças inflamatórias (por exemplo, vasculites, artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal) também podem contribuir para o desenvolvimento de TVC. Outros fatores de risco incluem câncer, contagens altas de células sanguíneas, trauma (por exemplo, traumatismo craniano, procedimento neurocirúrgico e punção lombar), e síndrome nefrótica. A trombose prévia não é atualmente considerada um fator de risco para VITT.

> Anticoagulantes

Anticoagulantes não heparínicos é o tratamento primário para VITT com ou sem TVC. Devido a uma alta incidência de hemorragia intracerebral espontânea em pacientes com TVC, o uso de anticoagulação foi um assunto de debate por muitos anos. No entanto, o consenso atual é tratar pacientes com TVC com ou sem hemorragia intracerebral preexistente com anticoagulação terapêutica. Esta recomendação é baseada em ensaios clínicos randomizados pré-COVID-19 que avaliam a anticoagulação em pacientes com TVC, que mostrou que a anticoagulação não é apenas importante no gerenciamento de TVC, mas também não leva à extensão das hemorragias.^36,37 Esses resultados apoiam a hipótese de que a melhoria na obstrução do fluxo venoso com anticoagulação diminui a pressão venular e capilar e reduz o risco de sangramento adicional.²⁰