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Resumen La insuficiencia respiratoria se asocia con un aumento de la mortalidad en los pacientes con COVID-19. No existen biomarcadores validados de las vías respiratorias inferiores para predecir el resultado clínico. Investigamos si las infecciones respiratorias bacterianas se asociaron con un resultado clínico deficiente de COVID-19 en una cohorte prospectiva observacional de 589 adultos en estado crítico, todos los cuales requirieron ventilación mecánica. Para un subconjunto de 142 pacientes que se sometieron a broncoscopia, cuantificamos la carga viral del SARS-CoV-2, analizamos el microbioma del tracto respiratorio inferior utilizando metagenómica y metatranscriptómica y perfilamos la respuesta inmune del huésped. La adquisición de un patógeno respiratorio en el hospital no se asoció con un desenlace fatal. El resultado clínico deficiente se asoció con un menor enriquecimiento de las vías respiratorias con un comensal oral (Mycoplasma salivarium). El aumento de la abundancia de SARS-CoV-2, la baja respuesta de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y un perfil distintivo del transcriptoma del huésped de las vías respiratorias inferiores fueron los más predictivos de mortalidad. Nuestros datos proporcionan evidencia de que las infecciones respiratorias secundarias no impulsan la mortalidad en COVID-19 y las estrategias de manejo clínico deben priorizar la reducción de la replicación viral y maximizar las respuestas del huésped al SARS-CoV-2. |
Análisis de la carga viral del SARS-CoV-2 y del metatranscriptoma del virus. a, b, Copias del gen SARS-CoV-2 N por ml, normalizado al gen de la ARNasa P humana, comparando muestras pareadas de las vías respiratorias superiores e inferiores (a) y niveles en BAL comparando grupos de resultados clínicos en 142 sujetos (b). LLD, nivel más bajo de detección a 0.3 copias normalizadas ml – 1. Las líneas horizontales representan la mediana. * U P de Mann-Whitney bilateral = 0,038. ** U P de Mann-Whitney de dos caras = 0,001. c, Análisis de correlación entre los niveles de sgRNA y la carga viral estimada por RT-PCR para los niveles del gen SARS-CoV-2 N. d, e, Diagrama de burbujas que muestra los resultados DESeq de los virus de ARN (d) y los fagos de ADN expresados (e) enriquecidos en cada comparación de resultados clínicos (el tamaño de las burbujas se basa en la abundancia relativa mediana para aquellos que se encuentran estadísticamente significativos; la línea punteada roja separa los (a la derecha) y cambios de pliegue negativos (a la izquierda); el texto en azul indica significación estadística).
Comentarios
Los hallazgos desafían las teorías anteriores de que las infecciones como la neumonía o una reacción exagerada del sistema inmunológico del cuerpo son factores importantes en las muertes por COVID-19, señalaron los investigadores.
Para llegar a esa conclusión, los investigadores analizaron muestras de bacterias y hongos de los pulmones de 589 pacientes hospitalizados con COVID-19 que estaban gravemente enfermos y requerían ventilación mecánica.
En promedio, los pacientes que murieron tenían 10 veces la cantidad de virus en las vías respiratorias inferiores que los que sobrevivieron a su enfermedad.
"Nuestros hallazgos sugieren que el hecho de que el cuerpo no pueda hacer frente a la gran cantidad de virus que infectan los pulmones es en gran parte responsable de las muertes por COVID-19 en la pandemia", dijo el autor principal del estudio, el Dr. Imran Sulaiman, profesor adjunto en el departamento de salud de Langone Health de la NYU. medicamento.
No hubo evidencia de una infección bacteriana secundaria como la causa de las muertes, pero esto puede deberse a que los pacientes recibieron grandes cantidades de antibióticos, dijeron los autores del estudio, publicado en línea el 31 de agosto en la revista Nature Microbiology.
Las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. No recomiendan administrar antivirales como remdesivir a pacientes con COVID-19 gravemente enfermos con ventilación mecánica, pero estos hallazgos sugieren que estos medicamentos en realidad pueden beneficiar a estos pacientes, dijo Sulaiman en un comunicado de prensa de NYU Langone.
Según el autor principal del estudio, el Dr. Leopoldo Segal, profesor asociado en el departamento de medicina de NYU Langone, "estos resultados sugieren que un problema con el sistema inmunológico adaptativo le impide combatir eficazmente el coronavirus. Si podemos identificar la fuente de este problema es posible que podamos encontrar un tratamiento eficaz que funcione reforzando las propias defensas del cuerpo".
Segal anotó que el estudio solo incluyó a pacientes que sobrevivieron a sus primeras dos semanas de hospitalización, por lo que es posible que las infecciones bacterianas o las reacciones autoinmunes puedan desempeñar un papel más importante en las muertes por COVID-19 que ocurren antes.
El siguiente paso del equipo de investigación es investigar cómo la comunidad de microbios y la respuesta inmune en los pulmones de los pacientes con COVID-19 cambian con el tiempo, dijo Segal.
La tasa de mortalidad de los pacientes con COVID-19 de EE. UU. que deben ponerse respiradores mecánicos es de aproximadamente el 70%.
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Conclusiones En resumen, presentamos aquí la primera evaluación del microbioma de las vías respiratorias inferiores utilizando un enfoque metagenómico y metatranscriptómico, junto con el perfil inmune del huésped, en pacientes críticamente enfermos con COVID-19 que requieren VM invasiva. El análisis del metatranscriptoma de ARN mostró una asociación entre la abundancia de SARS-CoV-2 y la mortalidad, en consonancia con la señal encontrada cuando se evaluó la carga viral mediante rRT-PCR dirigida. Estas firmas virales se correlacionaron con un pico de IgG anti-SARS-CoV-2 más bajo y firmas transcriptómicas del huésped en las vías respiratorias inferiores asociadas con un resultado deficiente. Es importante destacar que, tanto a través de los datos de cultivo como de NGS, no encontramos evidencia de una asociación entre las infecciones no tratadas con patógenos respiratorios secundarios y la mortalidad. Juntos, estos datos sugieren que la replicación activa del SARS-CoV-2 de las vías respiratorias inferiores y las respuestas deficientes de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 son los principales impulsores del aumento de la mortalidad en los pacientes con COVID-19 que requieren VM. Es necesario explorar más a fondo el papel potencial de los comensales orales como M. salivarium. Es posible que M. salivarium pueda afectar las células inmunitarias clave, y recientemente se ha informado con una alta prevalencia en pacientes con neumonía adquirida por ventilador. Fundamentalmente, nuestro hallazgo de que el SARS-CoV-2 evade y / o descarrila las respuestas inmunitarias innatas / adaptativas efectivas indica que las terapias que tienen como objetivo controlar la replicación viral o inducir una respuesta inmunitaria antiviral dirigida pueden ser el enfoque más prometedor para los pacientes hospitalizados con SARS-CoV- 2 infección que requiere VM invasiva. |