Hígado graso no alcohólico en niños con obesidad

Con el aumento de las tasas de obesidad infantil, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se ha convertido en la enfermedad hepática más común entre los niños en todo el mundo ^[1]. La prevalencia de EHGNA en niños chinos fue del 3,4% ^[2]. La prevalencia en niños con obesidad y con sobrepeso fue significativamente más alta, oscilando entre el 50 y el 80% ^[3].

La EHGNA puede progresar de esteatosis simple (ES) a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que posteriormente conduce a fibrosis / cirrosis ^{[4, 5]}. Entre los jóvenes con obesidad con EHGNA, el 10% tiene EHNA, que se caracteriza por inflamación y expansión de los hepatocitos en el contexto de la esteatosis hepática ^{[1, 6–8]}.

Aunque la esteatosis hepática simple suele tiene un "proceder benigno", la EHNA puede degenerar en enfermedad hepática en etapa terminal. Los niños pueden llegar a una etapa dañina más rápido que los adultos ^[9]. Se ha descrito cirrosis hepática debida a EHGNA en niños ^[10].

Además de las lesiones intrahepáticas, la EHGNA también tiene graves consecuencias para la salud más allá del hígado, asociadas con trastorno metabólico, enfermedad cardiovascular y resistencia a la insulina ^{[11, 12]}.

Entre los pacientes con EHNA, la mitad de las muertes se debieron a enfermedades cardiovasculares y malignidad ^{[13, 14]}. Por lo tanto, la identificación temprana de ES y EHNA es crucial para el tratamiento y el pronóstico.

La biopsia de hígado se considera el estándar de oro para el diagnóstico de EHGNA, que puede facilitar la diferenciación de ES y EHNA tanto en niños como en adultos ^[15]. Sin embargo, no es adecuada para la pesquisa en niños debido a su naturaleza invasiva y a su costo. Además, solo se examina una pequeña porción del hígado, lo que puede provocar errores de muestreo y sesgos de selección.

Una alternativa cualitativa y no invasiva es examinar la esteatosis del hígado por ecografía ^[15]. Además, la alanina transaminasa en sangre (ALT) es un análisis de sangre económico, mínimamente invasivo, aceptable y universalmente disponible.

La EHGNA es la causa más común de enzimas hepáticas elevadas en pacientes en países desarrollados. La EHNA se asocia con un aumento del doble de ALT en niños con obesidad ^{[15, 16]}.

Los estudios en adultos han demostrado el vínculo entre EHGNA y trastornos metabólicos ^[17]. Estudios longitudinales en adultos demuestran que los pacientes con EHGNA tienen una mayor incidencia de diabetes, síndrome metabólico y mortalidad en comparación con poblaciones de control emparejadas ^[18]. Sin embargo, los estudios sobre las asociaciones entre situaciones epidemiológicas, factores de riesgo y riesgo cardiovascular de la EHGNA en niños obesos son reducidos, especialmente en China.

Los niños están en un período de rápido crecimiento y desarrollo, y sus cambios fisiopatológicos son diferentes a los de los adultos. Los niños de hoy con obesidad también están expuestos a la obesidad materna y a la resistencia a la insulina antes que hace décadas.

Al igual que otras enfermedades hepáticas, la EHGNA es asintomática en la etapa inicial y puede pasar desapercibida para los médicos. Este estudio clínico tiene el objetivo de investigar los posibles factores de riesgo de EHGNA en niños con obesidad en la población china, específicamente de la ciudad de Nanjing.

> Sujetos y criterios de inclusión

Este estudio se realizó en Nanjing, China, en el Hospital Infantil de la Universidad Médica de Nanjing. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital Infantil de la Universidad Médica de Nanjing (201412004.1).

Se reclutaron niños de 6 a 16 años para el estudio desde septiembre de 2015 hasta abril de 2018. El estudio se realizó en niños con obesidad. El criterio de inclusión fue el índice de masa corporal (IMC) ≥ percentil 95 según la clasificación de IMC de los niños de China.

Los criterios de exclusión fueron cualquier otra enfermedad endocrina, hepatitis viral, enfermedades hereditarias y otras enfermedades infecciosas o enfermedades crónicas.

El estadio puberal se evaluó sobre la base de la escala de Tanner. Los niños con obesidad se dividieron además en tres subgrupos combinando ecografía y elevación de ALT 2 veces: grupo de obesidad simple (OS) con hígado normal en la ecografía, grupo de esteatosis simple (ES) con hígado graso en la ecografía y ALT <80 U / L, y grupo EHNA con hígado graso en ecografía y ALT ≥80 U / L, según el estándar de referencia de valor doble del laboratorio para función hepática ^[15].

El personal del estudio brindó información oral y escrita a los padres / cuidadores. Los padres o cuidadores de todos los sujetos proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de la inclusión en el estudio.

Se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los niños. A través de entrevistas con los niños y sus padres, entrevistadores experimentados recopilaron la información básica sobre los niños, incluidos los antecedentes de nacimiento, antecedentes familiares y estilos de vida.

Todos los participantes tuvieron evaluaciones antropométricas. Investigadores experimentados midieron la altura y el peso utilizando métodos de medición estandarizados ^[19]. Se utilizó una balanza digital (graduación 100 g) para la medición del peso, y un calibre (graduación 1 mm) (Seca 704, Alemania) para la medida de altura.

El IMC se calculó dividiendo peso corporal (en kilogramos) por el cuadrado de la altura (en metros). La puntuación de la desviación estándar del IMC (IMC-DE) fue calculado según los valores de referencia de la OMS. Se midió la circunferencia de la cintura al final del período espiratorio en el ombligo, con una regla suave no retráctil al 0,1 cm más cercano ^[20].

La circunferencia de la cintura (en centímetros) se dividió por la altura (en centímetros) para calcular la relación cintura / altura (RCA).

La grasa corporal y el músculo esquelético se midieron con InBody J20 (Biospace, Corea). Se calculó el porcentaje de grasa corporal y el porcentaje de músculo esquelético. Después de un descanso tranquilo durante 10 minutos, se midió la presión arterial tres veces con un esfigmomanómetro electrónico (Omron HBP-1300) y se tomó el valor medio.

A todos los sujetos se les dijo que ayunaran durante la noche durante 12 h antes de la extracción de sangre a la mañana siguiente. Los análisis de laboratorio en ayunas incluían glucosa, insulina, colesterol total, lipoproteínas de colesterol de alta densidad (HDL), triglicéridos, ALT y aspartato aminotransferasa (AST).

Todos los sujetos fueron examinados después de 12 h de ayuno durante la noche. La ecografía hepática fue realizada por un técnico de ecografía para establecer un diagnóstico de acuerdo con al menos dos de los siguientes criterios: mayor ecogenicidad en el hígado que en el bazo o el riñón; vasculatura hepática borrada; alta atenuación de señales ^[21].

El diagnóstico de síndrome metabólico se definió como tener al menos tres criterios con los siguientes puntos de corte ^[22]: obesidad abdominal (circunferencia de la cintura ≥ percentil 90 de la circunferencia de la cintura de los niños de la misma edad y sexo ^[23], triglicéridos elevados (≥1,47 mmol / L [130 mg / dL]) ^[24], colesterol HDL bajo (<1,03 mmol / L [40 mg / dL]), presión arterial elevada [presión arterial sistólica (PAS) ≥ percentil 90 de PAS o presión arterial diastólica (PAD) ≥ percentil 90 de la PAD de niños de la misma edad, altura y sexo] y alteración de la glucosa en ayunas (≥ 5,6 mmol / L [100 mg / dL]).

Además de los factores del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina se definió según el modelo de homeostasis de la evaluación de resistencia a la insulina (HOMA-IR en inglés) que fue calculado como insulina en ayunas (mU / mL) × [glucosa en ayunas (mmol / L) / 22,5] ^[25].

El umbral de resistencia a la insulina se definió como ≥3,16, como se describe en la bibliografía ^[26]. La hiperuricemia se definió como un valor de ácido úrico ≥357 umol / L ^[27].

Todo el análisis estadístico se realizó con la versión SPSS Software 25.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Los datos cuantitativos con distribución normal se expresaron como media ± DE. Se utilizó ANOVA de una vía para probar las diferencias entre los tres grupos, y las pruebas múltiples se analizaron con el método de diferencia menos significativa.

Los datos cuantitativos con distribución anormal fueron expresados como mediana con rango intercuartílico. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis para probar las diferencias entre los tres grupos, y la prueba U de Mann-Whitney fue utilizad para la comparación entre grupos.

Se realizaron pruebas de chi-cuadrado para las diferencias en proporciones, y se calculó valor de la razón de posibilidades (OR) e intervalo de confianza (IC) del 95%. Se utilizó el análisis de regresión logística dicotómica para probar los factores de riesgo de EHNA, y se proporcionaron el OR ajustado y el IC del 95%. El nivel de significancia se definió con una p <0,05.

Características demográficas y clínicas de los participantes

Se reclutó un total de 428 niños con obesidad para el estudio, incluidos 148 (34,6%) con OS, 235 (54,9%) con ES y 45 (10,5%) con EHNA. No hubo diferencias significativas en la clasificación de edad o estadio de Tanner entre los tres grupos.

Los indicadores de obesidad como IMC, IMC-DE, circunferencia de la cintura y grasa corporal en el grupo de EHNA fue significativamente más alto que en el de ES y OS, pero el porcentaje de músculo esquelético en el grupo de EHNA fue significativamente menor que en los otros grupos (p <0,001).

El porcentaje de grasa corporal y RCA en los grupos ES y EHNA fue significativamente más alto que en el grupo OS, pero no hubo diferencia significativa entre los dos primeros grupos, lo que indica que estas dos medidas antropométricas no pudieron distinguir bien el espectro de la EHGNA.

Los niños en el grupo de EHNA tenían enzimas hepáticas más altas, incluidas ALT y AST, lo que indica daño hepático. Los niveles de triglicéridos fueron significativamente más altos en los grupos EHNA y ES en comparación con el grupo de OS. La concentración de ácido úrico y los niveles de HOMA-IR implicados en la patogénesis de la EHGNA se clasificaron de la siguiente manera: OS < ES < EHNA.

Las tasas de aparición del síndrome metabólico en los grupos de EHNA y ES fueron significativamente más altas que en el grupo OS (53,3, 49,8% vs 19,6%, p <0,001).

Los niños con EHNA tenían presión arterial y triglicéridos significativamente elevados en comparación con los niños en el grupo OS, pero no hubo diferencia en la frecuencia de obesidad abdominal, HDL bajo y glucosa en ayunas alterada cuando se utilizaron puntos de corte dicotómicos entre grupos.