Revisión en profundidad | 02 AGO 21

Enfermedades pulmonares fibróticas

La fibrosis pulmonar es un proceso patológico que tiene múltiples causas subyacentes
Autor/a: Marlies Wijsenbeek, Vincent Cottin N Engl J Med 2020;383:958-68
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

Las enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas abarcan un gran número de condiciones, con una amplia gama de causas, manifestaciones clínicas, imágenes y características patológicas, así como resultados variables.

A pesar de la heterogeneidad intrínseca de este grupo de enfermedades, en la mayoría de ellas, las paredes de los alvéolos pulmonares están infiltradas por diversas combinaciones de células inflamatorias, fibrosis y proliferación de ciertas células que forman la pared alveolar normal.

Dado que estas anomalías patológicas predominan en el intersticio pulmonar, los trastornos se denominan enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es el arquetipo de la fibrosis y la más común de las EPI.

Caracterizada por un patrón de imagen y patológico de neumonía intersticial usual (NIU), sin una causa identificable, o asociada a una enfermedad conocida por su asociación con la fibrosis pulmonar, ocurre más comúnmente en hombres (proporción hombre:mujer 7: 3) y es más común en personas >60 años.

La FPI es una enfermedad crónica e irreversible, que progresa a la insuficiencia respiratoria y la muerte (intervalo medio entre el diagnóstico y la muerte, 3 años). A diferencia de la FPI, otras EPI generalmente se caracterizan por una edad media de presentación menor (20-60 años) y una proporción entre sexos más equilibrada.

Las variables características patológicas subyacentes de otras EPI con fibrosis suelen ser menos prominentes que la infiltración inflamatoria, traducida en mayor heterogeneidad y, a menudo. resultados menos graves, en comparación con la FPI. Sin embargo, un número de estas otras EPI también se caracterizan por fibrosis progresiva.

Como en cualquier otro órgano, la fibrosis pulmonar puede ser la manifestación de otras entidades clínicas, y si es progresiva, finalmente resultará en la insuficiencia del órgano, causando síntomas respiratorios, intolerancia al ejercicio, reducción de la calidad de vida y mayor riesgo de muerte.

A los fines de su clasificación y manejo, por lo general, las EPI se asignan a muchas categorías de enfermedades, sobre la base de una enfermedad subyacente conocida (por ej., fibrosis pulmonar asociada con artritis reumatoidea) (AR-EPI), un agente desencadenante (por ej., neumoconiosis) o, causa desconocida (por ej., FPI).

Epidemiología

Aunque cada EPI fibrosante aislada es rara, en conjunto, las EPI afectan a un número considerable de pacientes, lo que representa una carga sustancial de la enfermedad.

Se estima que la prevalencia general de EPI alcanza 76,0 casos/100.000 personas en Europa y 74,3 casos por 100.000 en EE.UU.

La sarcoidosis, las EPI asociadas a las ETC (ETC-EPI) y la FPI son las EPI fibróticas más comunes, con una prevalencia estimada de 30,2, 12,1 y 8,2 casos/100.000, respectivamente

En los pacientes con EPI fibróticas distintas de la FPI, el 13-40 %- tienen un fenotipo fibrótico progresivo, que representa entre 20-28 pacientes/100.000 personas, en Europa y EE. UU.

La fibrosis pulmonar está mundialmente distribuida, con variantes geográficas. La prevalencia de FPI, estimada es 8 casos/100.000 habitantes; es mayor en América del Norte y Europa que en el resto del mundo, mientras que la prevalencia de la sarcoidosis es mayor en el norte de Europa y Japón, y entre las personas de raza negra.

Fisiopatología

La formación de fibrosis es una respuesta corporal esencial contra los patógenos ,y en condiciones normales, en la cicatrización de las heridas. La fibrosis pulmonar tiene varios desencadenantes específicos. Se desencadenan cascadas exageradas de respuestas inflamatorias y fibróticas, que conducen a la formación de tejido fibrótico, remodelación y, depósito de matriz extracelular que, a su vez, perpetúa la formación de fibrosis.

Aún se conoce muy poco sobre la fisiopatología de entidades patológicas específicas, y de los factores que diferencian la reparación normal de las heridas de la progresión a la fibrosis. Aunque la susceptibilidad y las respuestas inflamatorias iniciales, diferentes según cada enfermedad , se consideran importantes, actualmente se cree que en fases posteriores intervienen mecanismos comunes a ellas.

Diversos estudios genéticos han identificado variantes comunes y raras, que se asocian con mayor susceptibilidad a las enfermedades pulmonares fibróticas, con notables similitudes con la FPI familiar y otras EPI fibróticas. Por ejemplo, un polimorfismo frecuente en el promotor de MUC5B, que participa en la limpieza de las vías respiratorias y la defensa del huésped contra las bacterias, se asocia con mayores riesgos de FPI, AR con EPI (A[R-EPI) y neumonitis por hipersensibilidad crónica (NHC), pero no la esclerosis sistémica (ES) con EPI (ES-EPI), la sarcoidosis o el síndrome antisintetasa.

El acortamiento de los telómeros y las mutaciones de los genes relacionadas con los telómeros, se encuentran en la FPI y otras enfermedades fibróticas. Algunas variantes genéticas raras, como las relacionadas con las mutaciones de los telómeros, están claramente asociadas con la enfermedad progresiva.

Además de los diferentes factores de riesgo genéticos compartidos, las EPI tienen valores iniciales heterogéneos y superpuestos. En la FPI, todavía no ha quedado establecido si la agresión a la integridad de las células epiteliales alveolares puede iniciar la enfermedad, por la interacción entre las células epiteliales y los miofibroblastos.

Entre los pacientes con sarcoidosis, solo un pequeño porcentaje con inflamación granulomatosa en respuesta a un supuesto desencadenante, persistente y desconocido, progresa a fibrosis. En la ES-EPI se observa una combinación de disfunción inflamatoria con disfunción endotelial, mientras que, en la mayoría de los pacientes, la vasculopatía conduce a la fibrosis pulmonar., lo que permite establecer el pronóstico.

La investigación de condiciones específicas sugiere que varias respuestas inflamatorias pueden conducir a un ambiente profibrótico y a un medio de citocinas (incluyendo, especialmente, a factores de crecimiento, como el transformación β, del tejido conectivo, derivado de plaquetas, de señalización WNT y, Hedgehog.

Las vías descendentes compartidas activan y mantienen una interacción compleja que provoca la activación y diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos, que, además, orquestan la fibrogénesis. Una vez establecidos, los cambios en el tejido estructural y el medio profibrótico forman un avance, que lleva a una fibrosis que se perpetúa a sí misma.

Entidades con fibrosis pulmonar

Las EPI se pueden dividir en 5 categorías clínicas amplias:

  1. EPI relacionadas con distintas enfermedades primarias (por ej., sarcoidosis, granulomatosis de células de Langerhans, neumonía eosinofílica, linfangioleiomiomatosis y proteinosis alveolar pulmonar).
     
  2. EPI relacionadas con exposiciones ambientales, que incluyen la neumoconiosis por inhalación de sustancias inorgánicas y neumonitis por hipersensibilidad, principalmente relacionada con la inhalación de partículas orgánicas (por ej., exposición doméstica u ocupacional al moho o pájaros u otras exposiciones).
     
  3. EPI inducida por fármacos, drogas ilícitas o irradiación.
     
  4. EPI asociadas con enfermedad del tejido conectivo.
     
  5. AR-EPI y ES-EPI, miopatía inflamatoria idiopática y, enfermedad de Sjögren primaria, y neumonía intersticial idiopática inespecífica y otras entidades menos comunes.

La fibrosis pulmonar puede ocurrir en el contexto de muchas de estas EPI y se puede hacer una separación entre la fibrosis pulmonar en el contexto de las enfermedades sistémicas subyacentes, como la ETC y la sarcoidosis, y las afecciones que están restringidas al pulmón, como la NHC, la FPI por fármacos, la FPI inespecífica y, la FPI. También hay una superposición entre los grupos (por ej., fibrosis pulmonar inducida por medicamentos en la ETC y una predisposición genética en varias EPI).

Debido a la epidemiología y carga de la fibrosis dentro de cada categoría diagnóstica, los médicos ven con mayor frecuencia a pacientes con ETC-EPI, FPI, NHC, sarcoidosis o EPI fibrótica inclasificable.

Actualmente, existe un interés específico en el desarrollo potencial de fibrosis después de COVID-19.

Aunque la infección con síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) causa variados síntomas de enfermedades pulmonares, el sexo masculino, la edad avanzada, la obesidad y las condiciones coexistentes parecen ser factores de riesgo para el desarrollo del SRAS.

La fibrosis pulmonar es una complicación conocida de las enfermedades respiratorias agudas, SDRA, mientras que hay similitudes en la respuesta fibroproliferativa y los factores de riesgo, en la fibrosis pulmonar en el contexto del SDRA, y la fibrosis pulmonar en el contexto de otras enfermedades.

Sin embargo, el análisis de los datos de seguimiento a largo plazo después de SDRA o infección con otra cepa de SRAS-CoV2, en 2003 mostró cambios fibróticos que, en su mayoría, permanecieron estables a lo largo del tiempo, con poca relevancia clínica. En estudios prospectivos de la actualidad se están investigando el efecto y el curso a largo plazo de la fibrosis pulmonar causada por Covid-19.

Enfoque diagnóstico

Aparte de los síntomas específicos de la enfermedad, los principales síntomas de presentación son: tos, disnea de esfuerzo progresiva e intolerancia l al ejercicio. A menudo, el diagnóstico se retrasa varios meses o incluso años.

Es necesario hacer una historia clínica exhaustiva, que incluya las exposiciones ambientales, el uso de medicamentos y los signos extrapulmonares. La auscultación pulmonar revela estertores crepitantes (también denominados velcro o crepitaciones), que indican fibrosis, aunque en pacientes con neumonitis por hipersensibilidad se pueden escuchar crujidos.

El envejecimiento prematuro del cabello y las anomalías hematológicas pueden ser un signo de fibrosis relacionada con una telomeropatía.

En la ETC, la fibrosis pulmonar se puede desarrollar después de haberse diagnosticado la afección subyacente o antes de que aparezcan las manifestaciones extrapulmonares. Las manos, las articulaciones y la piel deben estar bien examinadas. Se recomienda realizar pruebas serológicas, incluso para anticuerpos antinucleares y anti péptido citrulinado.

 

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