Hiperbilirrubinemia indirecta neonatal

La hiperbilirrubinemia indirecta transitoria (HBI) es casi una condición universal en el recién nacido. Clínicamente, la HBI se manifiesta como ictericia o coloración amarillenta de la piel, la esclerótica y las membranas mucosas.

Bioquímicamente, la HBI se define por un aumento de la bilirrubina sérica total (BST) como resultado de una bilirrubina sérica indirecta elevada. Aunque la mayoría de los recién nacidos presentan HBI fisiológica, que es normal y benigna, un subconjunto de recién nacidos desarrollará HBI grave que justifica el tratamiento.

Cada año, aproximadamente 45000  bebés en los Estados Unidos son evaluados para detectar ictericia en los servicios de urgencias. (1) Sesenta y cinco por ciento de todos los reingresos en la primera semana después del nacimiento, y el 8% de las readmisiones en la segunda semana después del nacimiento, son por HBI severa. (2)

En casos de hiperbilirrubinemia indirecta grave y no tratada, la bilirrubina libre atraviesa la barrera hematoencefálica y causa daño cerebral.

Lactantes prematuros y lactantes con síndrome de Gilbert y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) son particularmente susceptibles a HBI grave y trastorno del espectro kernicterus (TEK). (3) (4) (5) A pesar de la mayor conciencia, nomogramas de detección validados, y fototerapia (FT), el TEK todavía se produce en países de altos ingresos y se asocia con una tasa del 10% de mortalidad y de un 70% de morbilidad. (6)

La bilirrubina es un producto del catabolismo del hemo, que se deriva principalmente de la hemoglobina en los glóbulos rojos (GRs). El catabolismo del hemo ocurre en los macrófagos del sistema reticuloendotelial. Durante la degradación de los GRs, la hemoglobina se descompone en globina y hemo, que sufre oxidación, produciendo biliverdina y monóxido de carbono en cantidades equimolares, junto con Fe²⁺.

El monóxido de carbono puede medirse en la respiración y sirve como un biomarcador para hemólisis neonatal o aumento de la producción de bilirrubina. (7) La biliverdina se reduce a bilirrubina no conjugada, que es liberada en la circulación. Como la bilirrubina no es soluble en agua, la bilirrubina se transporta en el plasma unida a albúmina.

La capacidad de la albúmina para unirse a la bilirrubina está determinada por las concentraciones de BST y su capacidad y afinidad para unirse a la bilirrubina. En los humanos, el isómero primario de la bilirrubina, IX-alfa (Z, Z) es lipofílico y atraviesa membranas fosfolipídicas. La naturaleza lipofílica de los productos de la bilirrubina libre no conjugada es la razón por la que la bilirrubina libre atraviesa la barrera hemato encefálica.

En el útero, la bilirrubina libre no unida atraviesa la placenta para su eliminación en el hígado materno y, en menor medida, en los riñones maternos. A diferencia del hígado adulto, el hígado fetal inmaduro es incapaz de conjugar y eliminar la bilirrubina por excreción biliar.

Después del parto, el papel de la excreción de bilirrubina realiza una transición desde la placenta hasta el hígado neonatal. La bilirrubina se disocia de la albúmina y es captada por el hígado. En el hepatocito, la uridina difosfoglucuronosiltransferasa (UGT) - 1A1 conjuga bilirrubina con ácido glucurónico, produciendo un producto soluble en agua.

Se secreta bilirrubina conjugada a la bilis y luego al intestino, donde se hidroliza y es reducida por bacterias, produciendo urobilinógeno. El urobilinógeno es oxidado por las bacterias intestinales a urobilina y estercobilina, que se excretan en la orina y las heces, respectivamente. Una porción de urobilinógeno participa en el ciclo enterohepático, un proceso mediante el cual la bilirrubina, los ácidos biliares y los medicamentos se reabsorben desde el intestino delgado, se transportan a través de la circulación portal de regreso al hígado, y se re excretan en bilis.

Los recién nacidos desarrollan HBI debido a un aumento de la precarga de bilirrubina y a la eliminación limitada de bilirrubina.

Debido a una vida útil más corta de los glóbulos rojos neonatales, el aumento de la hematopoyesis y la circulación enterohepática, la producción de bilirrubina neonatal es 2 a 3 veces mayor que la producción adulta.

El lapso de vida de los GRs neonatales es de aproximadamente 70 a 90 días, en comparación con los 120 días en los adultos. En comparación con los niños y los adultos, los recién nacidos, especialmente los prematuros, tienen una mayor degradación del hemo de los tejidos hematopoyéticos fetales y un aumento del recambio de citocromo.

Para complicar las cosas, la actividad de la UGT neonatal es solo el 1% de la de los adultos y no llega a los niveles adultos hasta los 3 meses de edad. (8) Además, la circulación enterohepática está aumentada en los recién nacidos. Esto ocurre por varias razones:

• Primero, el meconio tiene una alta concentración de bilirrubina.

• En segundo lugar, debido al aumento de la actividad de la b-glucuronidasa intestinal, el monoglucurónido de bilirrubina y el diglucurónido de bilirrubina se hidrolizan, liberando bilirrubina.

• Tercero, debido a la falta de flora bacteriana intestinal, las tasas de conversión de bilirrubina en urobilinógeno son bajas.

La ictericia se ve típicamente en un bebé cuando el nivel de BST supera los 5 mg / dL (85,5 mmol / L). La mayoría de las veces, esto se debe a hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta). Con menos frecuencia, la ictericia neonatal es el resultado de hiperbilirrubinemia conjugada (directa), también conocida como colestasis.

A diferencia de la hiperbilirrubinemia no conjugada, la hiperbilirrubinemia conjugada siempre se considera patológica y merece una evaluación y un tratamiento adecuados y oportunos. La colestasis se define tradicionalmente como una concentración de bilirrubina conjugada superior a 1 mg / dL (> 17,1 mmol / L) cuando la BST es menor o igual a 5 mg / dL (≤85,5 mmol / L), o más del 20% de BST cuando la BST es superior a 5 mg / dL (> 85,5 mmol / L).

La discusión adicional sobre la colestasis neonatal está fuera del alcance de esta revisión.

La HBI a menudo se clasifica como fisiológica o patológica. La ictericia fisiológica se produce debido al metabolismo de la bilirrubina neonatal, que aparece después de las 24 horas de vida, y generalmente se resuelve en aproximadamente 2 a 3 semanas de edad en recién nacidos a término.

La HBI se puede dividir en 4 categorías principales:

1. Aumento de la circulación enterohepática.
2. Aumento de la producción.
3. Disminución del aclaramiento.
4. Deterioro de la conjugación (Tabla 1).

En la mayoría de los casos, la etiología es multifactorial. Los factores de riesgo para HBI grave y neurotoxicidad se enumeran en la Tabla 2. La gravedad y la incidencia de HBI grave son inversamente proporcionales a la edad gestacional. (3) (4)

Debido a la inmadurez de los sistemas eritropoyético, hepático y gastrointestinal y la nutrición enteral retrasada o limitada, los bebés prematuros normalmente tienen concentraciones máximas de BST más altas y un curso prolongado y una resolución lenta de la HBI.

> Circulación enterohepática aumentada

La ictericia de la leche materna y la ictericia de la lactancia son 2 entidades distintas.

Por definición, la ictericia de la leche materna es una prolongación de la ictericia fisiológica en un lactante amamantado con aumento de peso y patrones normales de defecación y urinarios. La ictericia de la leche materna ocurre en hasta un 30% de los lactantes amamantados.

La trayectoria de la BST durante los primeros 4 días de vida en lactantes exclusivamente amamantados y en los bebés alimentados con fórmula es similar. A partir de entonces, mientras que las concentraciones de BST disminuyen en los bebés alimentados con fórmula después del quinto día después del nacimiento, las concentraciones de BST aumentan en los lactantes amamantados, generalmente alcanzando su punto máximo entre los 5 y los 15 días después del nacimiento.

En los bebés con lactancia materna, las concentraciones de BST rara vez superan los 25 mg / dL (427,6 mmol / L). La HBI puede persistir más allá de las 4 semanas de edad y a veces hasta los 3 meses de edad. (9)

La ictericia de la leche materna es generalmente benigna y es seguro continuar el amamantamiento.

El cese temporal de la lactancia materna puede disminuir la producción de leche materna e interferir con la lactancia materna exclusiva.

La etiología de la ictericia de la leche materna sigue sin estar clara. Muchas personas plantearon la hipótesis de que metabolitos específicos de la leche materna (es decir, progesterona, pregnane-3α, 2oβ-diol) inhibían la UGT hepática.

Sin embargo, esta teoría ha sido refutada. Otros postulan que los ácidos grasos libres en la leche materna desplazan la bilirrubina de la albúmina, mientras que otros afirman que las altas concentraciones de β-glucuronidasa de la leche materna aumentan la hidrólisis intestinal de monoglucurónido de bilirrubina y diglucurónido de bilirrubina.

En estudios con animales, las ratas alimentadas con leche materna demostraron un aumento de la reabsorción intestinal de bilirrubina en comparación con las ratas alimentadas con fórmula y concentraciones de ácidos grasos libres y la actividad de la UGT no se correlacionaron con las concentraciones de BST. (10)

Otros estudios demostraron que la UGT1A intestinal es inducida por la fórmula pero inhibida por la leche materna. (11) La genética también contribuye a la ictericia por leche materna. Aproximadamente el 50% de los bebés japoneses con ictericia de la leche materna tenía mutaciones específicas de UGT1A1. La mutación UGT1A1 más común fue la variante que causa el síndrome de Gilbert. (12)

A diferencia de la ictericia de la leche materna, la ictericia por lactancia es una ictericia fisiológica que se ve exagerada por la privación calórica y la deshidratación que conducen a una pérdida de peso excesiva debido a una producción insuficiente de leche materna y / o una pobre succión. Por lo tanto, no es la lactancia materna en sí, sino la inadecuada lactancia, que causa ictericia por “lactancia”.

La ictericia por lactancia materna es una entidad común y alcanza su punto máximo al mismo tiempo que la ictericia fisiológica. Debido a un tiempo de tránsito intestinal prolongado y un paso retardado del meconio, aumenta la circulación enterohepática.

El manejo incluye el aumento de la frecuencia de la lactancia materna, la suplementación con leche materna a través de un biberón y suplementos de fórmula. Después del parto, la alimentación frecuente y el apoyo a la lactancia para las madres son clave para prevenir la ictericia por lactancia. (3)

> Mayor producción de bilirrubina

Las causas hemolíticas de la HBI grave se pueden dividir en inmunes y no inmunes. Las incompatibilidades de grupos sanguíneos, como la incompatibilidad ABO o Rh, son los principales mecanismos para una mayor producción de bilirrubina, lo que lleva a enfermedad hemolítica fetal y neonatal (EHFN).

En la EHFN secundaria a incompatibilidad ABO, los anticuerpos maternos anti-A o anti-B de inmunoglobulina (Ig) G atraviesan la placenta y destruyen los glóbulos rojos fetales. La EHFN ocurre solo en el 4% de todos los recién nacidos con incompatibilidad ABO. (13)

Debido a que las IgG anti-A y anti-B también se unen a antígenos en tejidos que no son GRs y las glicoproteínas de los GRs A y B fetales no están completamente desarrolladas, la HBI es generalmente leve.

La HBI en estos lactantes se caracteriza por una anemia hemolítica leve compensada, reticulocitosis y microesferocitosis.

El título de antígeno directo (TAD), o la prueba de Coombs es una prueba de uso común para diagnosticar EHFN. Sin embargo, la sensibilidad y el valor predictivo positivo del TAD para HBI severo son bajos. (14) Esto es más probable porque TAD detecta la presencia de anticuerpos en el GR, no el potencial hemolítico de los anticuerpos. Por lo tanto, no se recomienda la prueba universal de TAD. (3)

Los antígenos D son altamente inmunogénicos y, como resultado, la EHFN secundaria a incompatibilidad Rhesus (Rh) puede ser grave y puede causar hidropesía fetal. La prueba del tipo de sangre prenatal materna es fundamental para identificar a las mujeres embarazadas que son Rh negativas.

Si un feto es Rh positivo y la sangre fetal está expuesta a sangre materna Rh negativo, se forman anticuerpos anti-Rh materno. Inicialmente, la mujer embarazada produce anticuerpos IgM, que no atraviesan la placenta. Sin embargo, exposiciones posteriores conducen a la producción de IgG materna, lo que conduce a eritroblastosis fetal. Por lo tanto, el riesgo de EHFN aumenta con embarazos posteriores con fetos Rh positivos. Este fenómeno no se observa con incompatibilidad ABO.

El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG en inglés) recomienda que todas las mujeres embarazadas Rh negativo, independientemente del tipo de sangre fetal, reciban inmunoglobulina RhD a las 28 semanas de gestación, y nuevamente después del parto si el bebé es Rh positivo o Rh desconocido. (15)

La incidencia de aloinmunización Rh materna cayó del 14% al 2% después de la implementación de la inmunoprofilaxis posnatal en 1970, e incluso al 0,1% después de la institución de la inmunoprofilaxis prenatal. (16)

Después del parto, se puede usar inmunoglobulina intravenosa (IGIV) para tratar la EHFN. (3) En algunos estudios, particularmente en Rh EHFN, se ha demostrado que la IVIG reduce la duración de la FT, la estancia hospitalaria y la necesidad de exanguinotransfusión. (17) (18) Sin embargo, en un metanálisis extenso, el tratamiento con IGIV no se asoció con un beneficio claro. (18)

Las causas no inmunes de HBI son diversas e incluyen defectos hereditarios de los GRs, infecciones, secuestro y policitemia. Los defectos de los GRs incluyen defectos enzimáticos, defectos de las membranas y hemoglobinopatías. El defecto enzimático más común de los GRs es la deficiencia de G6PD, una enfermedad ligada al cromosoma X que afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. (19) La G6PD convierte glucosa-6-fosfato en 6-fosfogluconato, que transfiere un ion de hidrógeno a nicotinamida adenina péptido dinucleotídico (NADP). NADP reducido es esencial para mantener el glutatión, un importante antioxidante.

Se identificaron más de 200 mutaciones en la región codificante de G6PD. (20) Estas variantes, que suelen ser el resultado de sustituciones de un solo aminoácido, provocan una acumulación de especies reactivas de oxígeno en los glóbulos rojos, que provocan inestabilidad y hemólisis de los glóbulos rojos. La deficiencia de G6PD está sobrerrepresentada en recién nacidos con encefalopatía por bilirrubina y HBI grave. (5) (19) (21)

En lactantes femeninas, se ha observado HBI grave tanto en homocigotos como en heterocigotos con deficiencia de G6PD, particularmente cuando se combina con el gen UGT1A1 que lleva el promotor variante observado en el síndrome de Gilbert. (5)

Los valores de corte para ensayos enzimáticos para la deficiencia de G6PD dependen del sexo del bebé, la mutación y si el bebé es homocigoto o heterocigoto. (21) La secuenciación de próxima generación se ha convertido en una atractiva herramienta para el diagnóstico de estas anemias hemolíticas multigénicas.

Los defectos de la membrana de los GRs incluyen esferocitosis hereditaria y eliptocitosis hereditaria. La esferocitosis hereditaria, el defecto estructural más común de los GRs que causa HBI, es provocado por diversas mutaciones en las proteínas de la membrana de los eritrocitos, que incluyen espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2 (pallidina) y acuaporina-1. El setenta y cinco por ciento de las mutaciones se heredan de forma dominante y el restante 25% se hereda de forma recesiva. (22) La eliptocitosis hereditaria es causada por defectos en las proteínas de andamiaje de la membrana del GR (es decir, citoesquelético), siendo las mutaciones de espectrina α y β las más comunes.

La eliptocitosis hereditaria es más comúnmente autosómica dominante, excepto por un subtipo autosómico recesivo llamado piropoiquilocitosis hereditaria. La evaluación inicial de un defecto estructural del GR incluye un hemograma completo con un frotis diferencial y un frotis periférico.

En la esferocitosis hereditaria, el frotis periférico muestra esferocitos sin palidez central. Por el contrario, la eliptocitosis hereditaria se caracteriza por eliptocitos contrastados. Tradicionalmente, se utiliza la prueba de fragilidad osmótica para diagnosticar trastornos de la membrana de los GRs. Sin embargo, ahora se usa comúnmente la citometría de flujo para diagnosticar trastornos de la membrana de los GRs.

Las hemoglobinopatías contribuyen con menos frecuencia a la HBI neonatal dado el predominio de la hemoglobina fetal en el nacimiento. Las hemoglobinopatías más comunes que contribuyen a la HBI en el recién nacido son las talasemias.

A pesar de que la presentación en el período neonatal es rara, la enfermedad de células falciformes debe tenerse en cuenta en casos de ictericia neonatal inexplicable en bebés negros. (23) Las hemoglobinopatías están incluidas en los exámenes de detección estándar para recién nacidos y se confirman mediante electroforesis de hemoglobina.

La policitemia también contribuye a la HBI. Los estudios demostraron que las transfusiones placentarias posnatales están asociadas con una reducción de la anemia posnatal y con mejores resultados de desarrollo entre los recién nacidos a término y prematuros. Estos hallazgos han llevado a la práctica generalizada de clampeo tardío del cordón. (24) (25)

En un metanálisis de 7 ensayos que compararon el pinzamiento temprano versus tardío del cordón en recién nacidos a término, el pinzamiento temprano del cordón se asoció con un menor riesgo de FT (riesgo relativo 0,62, intervalo de confianza del 95% 0,41-0,96). (24)

Por el contrario, en un ensayo controlado aleatorio de 1570 recién nacidos prematuros de menos de 30 semanas de gestación, el momento del pinzamiento del cordón no se asoció con un mayor riesgo de FT o exanguinotransfusión, pero se observó un aumento del 2,7% en el hematocrito en aquellos con pinzamiento retrasado del cordón. (26)

Dados los beneficios potenciales de las transfusiones placentarias, la disponibilidad generalizada y el bajo perfil de efectos secundarios de la FT, muchos están de acuerdo en que los beneficios de las transfusiones placentarias superan cualquier riesgo potencial o teórico.

Cabe señalar, sin embargo, que en 1 estudio aleatorizado controlado de lactantes prematuros de menos de 32 semanas gestación, cuando se comparó el ordeño del cordón con el retraso del pinzamiento del cordón, el ordeño del cordón se asoció con un riesgo significativamente mayor de hemorragia intraventricular grave, particularmente en bebés de menos de 27 semanas de gestación. (27)

> Disminución del aclaramiento de bilirrubina

El síndrome de Gilbert afecta del 6% al 9% de la población.

Debido a la escasa captación de bilirrubina y la disminución de la actividad de la UGT hepática, el aclaramiento de bilirrubina disminuye, lo que provoca HBI crónica. Esta condición autosómica recesiva es más comúnmente causada por la presencia de repeticiones de TA adicionales en la región promotora (TATAA box) del gen UGT1A1. UGT1A1 es estructuralmente normal, pero su expresión está reducida porque la región promotora no codificante se ve afectada.

En la población asiática, las mutaciones suelen afectar al exón 1 en el gen UGT1A1. Un sello distintivo del síndrome de Gilbert es la leve ictericia en momentos de estrés en ausencia de hemólisis o disfunción hepática. En el período neonatal, los pacientes con deficiencia de G6PD y síndrome de Gilbert superpuesto o EHFN tienen un alto riesgo de sufrir HBI y TEK graves. (5)

Crigler-Najjar tipo 1 se hereda con un patrón autosómico recesivo y da como resultado la ausencia completa de actividad de UGT. Se observa ictericia intensa poco después del nacimiento y son comunes la encefalopatía por bilirrubina y el deterioro neurológico. El tratamiento incluye fenobarbital, FT cíclica y exanguinotransfusiones.

La respuesta a la FT disminuye con el tiempo, y el trasplante de hígado es el único tratamiento curativo. Por el contrario, Crigler-Najjar tipo 2 se caracteriza por un modo de herencia autosómico recesivo o autosómico dominante y es más común que el tipo 1. En el tipo 2, debido a que la actividad de UGT se reduce a menos del 10% al 20% de la función normal, la BST rara vez supera los 20 mg / dL (342 mmol / L) y la encefalopatía por bilirrubina es rara.

El tratamiento incluye FT y fenobarbital. Los tipos 1 y 2 de Crigler-Najjar se diferencian por la presentación clínica, la respuesta al fenobarbital y la evaluación diagnóstica. La bilis es pálida en pacientes con tipo 1 debido a la ausencia de UGT en el tejido hepático, pero es pigmentada en pacientes con tipo 2. Los niños con tipo 1 tienen mutaciones en los exones 2 y 5 (tipo 1A) y el exón A1 específico de bilirrubina (tipo 1B). Los niños con el tipo 2 tienen mutaciones de un solo par de bases.

> Otras causas

Otras causas de HBI neonatal con mecanismos complejos incluyen diabetes materna, estenosis pilórica, obstrucción intestinal e hipotiroidismo congénito. Los niños de madres diabéticas insulinodependientes tienen un mayor riesgo de HBI severa. (3) Se ha demostrado que el grado de producción de bilirrubina en estos bebés está directamente relacionado con el grado de macrosomía. (28)

Los bebés de madres diabéticas tienen un aumento de la eritropoyesis secundaria a un aumento de la producción de eritropoyetina y es más probable que nazcan prematuros que los bebés nacidos de madres sin diabetes. (29) Además, hay evidencia de que, por razones poco claras, las madres diabéticas producen más β-glucuronidasa en la leche materna en comparación con las madres no diabéticas. (30)

La ictericia es común en bebés con hipotiroidismo y obstrucciones gastrointestinales, como estenosis pilórica, vólvulo, malrotación, atresias intestinales, enfermedad de Hirschsprung e íleo meconial.

En el hipotiroidismo congénito, la alteración de la captación hepática de bilirrubina y la disminución de la actividad de la UGT junto con la motilidad intestinal lenta contribuyen a la HBI. Sin embargo, el mecanismo exacto sigue siendo desconocido. Las obstrucciones intestinales conducen a una mayor absorción de bilirrubina debido a la falta de nutrición enteral, estasis intestinal y reciclaje de bilirrubina a través del ciclo enterohepático.

Los agentes farmacológicos pueden afectar la unión de la albúmina con muchos medicamentos que actúan como desplazadores de bilirrubina exógenos (Tabla 3). (31) En particular, el ibuprofeno, un tratamiento farmacológico del conducto arterioso persistente puede desplazar la bilirrubina de la albúmina.