Manejo del trastorno de ansiedad generalizada resistente al tratamiento

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) resistente al tratamiento (o refractario) se define como la falta de respuesta a al menos 1 ensayo de terapia antidepresiva en dosis y duración adecuadas.

La revisión de la literatura indica varias clases de medicamentos potenciales y agentes individuales que pueden usarse como estrategias de aumento para tratar los síntomas residuales cuando falla la terapia recomendada por las guías de práctica clínica.

Una búsqueda exhaustiva de la literatura reveló 2 clases de medicamentos con la mayor cantidad de datos para respaldar su uso en el tratamiento del TAG resistente al tratamiento: agentes relacionados con el ácido gamma-aminobutírico y antipsicóticos atípicos.

Este artículo se centra en las recomendaciones basadas en la evidencia para el uso de estos agentes como terapias complementarias para pacientes con TAG resistente al tratamiento.

Los diferentes enfoques farmacológicos para usar estos agentes se demuestran a través de 2 casos de pacientes en los que los pacientes no han tenido opciones de tratamiento de primera línea.

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) se clasifica bajo el paraguas de los trastornos de ansiedad dentro del DSM 5a edición. Todos los trastornos de ansiedad comparten características de miedo y ansiedad excesivos y se diferencian del miedo y la ansiedad normales del desarrollo por ser sintomáticos en períodos apropiados.

Las características diagnósticas del TAG incluían ansiedad excesiva y persistente y preocupación por varios dominios que el paciente encuentra difíciles de controlar. Los síntomas del TAG también incluyen sentirse nervioso, fatiga, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión muscular y alteraciones del sueño.

Los síntomas deben estar presentes la mayoría de los días durante un período de al menos 6 meses y causar malestar clínicamente significativo o deterioro en áreas sociales, ocupacionales u otras áreas importantes del funcionamiento . La evidencia apunta hacia anormalidades neuroquímicas en los sistemas del gamma-aminobutírico (GABA ) / de benzodiazepina (BZD), norepinefrina y serotonina.

Entre los agentes utilizados históricamente en el tratamiento del TAG se incluyen medicamentos de la clase BZD. El alprazolam, el diazepam y el lorazepam han demostrado ser eficaces para el tratamiento del TAG; sin embargo, se recomienda su uso como terapia de segunda línea y para uso de corta duración debido a sus efectos secundarios conocidos, potencial de dependencia y problemas de abstinencia.

La duración máxima del uso de BZD en las guías de práctica clínica varía de 2 a 8 semanas, seguido de una disminución gradual. A pesar de estas recomendaciones para el uso a corto plazo, los estudios han encontrado prescripción crónica de BZD a largo plazo en pacientes con ansiedad, con tasas de hasta el 83%.

La oposición al uso a largo plazo de las BZD se debe en gran medida a preocupaciones de seguridad, a saber, síntomas de interrupción y abstinencia, uso indebido y deterioro cognitivo que puede causar ansiedad de rebote.

Los síntomas de rebote aparecen después de la interrupción de la medicación y son lo opuesto a los efectos de la medicación (es decir, empeoramiento de la ansiedad, inquietud). Estos síntomas pueden ser lo suficientemente graves como para hacer que el paciente vuelva a usar el medicamento, confundiendo los síntomas de rebote con los síntomas de su trastorno de ansiedad.

Al contemplar el uso prolongado de BZD, se deben considerar sus efectos sobre la cognición y el desarrollo cognitivo. Las poblaciones de pacientes identificadas como de alto riesgo de sufrir cambios cognitivos son las que requieren altas dosis de BZD, los hombres, las personas de edad avanzada, las que padecen trastornos concurrentes por consumo de sustancias o las que toman medicamentos con propiedades anticolinérgicas. Las deficiencias viso-espaciales parecen estar más específicamente relacionadas con el uso a largo plazo.

Los cambios en la función psicomotora, la velocidad motora, la atención sostenida y la memoria verbal parecían no estar asociados con el uso prolongado de BZD. Después del cese de la BZD, los pacientes han demostrado recuperación en los dominios cognitivos, sin embargo, aún puede persistir algo de deterioro en comparación con los grupos de control. Dado el potencial de que ocurran efectos cognitivos, junto con otras preocupaciones como los efectos de dependencia y abstinencia, se debe realizar un análisis de riesgos versus beneficios y una conversación con el paciente al decidir si el uso prolongado de BZD es apropiado para el tratamiento.

Si bien hay una gran cantidad de agentes farmacológicos disponibles para tratar el TAG, se estima que hasta la mitad de los pacientes tratados no responderán adecuadamente a la terapia seleccionada. Aunque no existe una definición reconocida, el TAG resistente al tratamiento (TR-GAD) se puede definir cuando un paciente no responde a al menos un antidepresivo en una dosis adecuada durante un período de tiempo adecuado.

Dado que los trastornos de ansiedad suelen tardar más en observarse una respuesta al tratamiento en comparación con el tratamiento de la depresión, se justifica una duración adecuada de al menos 8 semanas de tratamiento antes de considerar el tratamiento como un fracaso.

Si un agente de primera línea no es eficaz, se puede probar con otro agente de primera línea. Las guías de práctica clínica ofrecen varias terapias de segunda y tercera línea para tratar el TAG. Sin embargo, debido a que existe una alta tasa de respuesta parcial o sin respuesta en el tratamiento del TAG, se han estudiado estrategias de aumento para guiar la terapia farmacológica para ayudar a lograr el objetivo de remisión en estos pacientes difíciles de tratar. El resto de esta revisión se centrará en algunas de estas estrategias de aumento.

Un paciente de 63 años con antecedentes importantes de TAG se presentó al psiquiatra para su evaluación después de que el proveedor de atención primaria falló el tratamiento de los síntomas de ansiedad durante los últimos 8 meses. Las principales quejas incluían ansiedad y preocupación excesivas la mayoría de los días de la semana. La ansiedad reportada estuvo acompañada de sentimientos de fatiga, irritabilidad, tensión muscular y dificultad para dormir.

Se probaron y toleraron tanto la monoterapia con paroxetina como la venlafaxina de liberación prolongada, optimizadas a la dosis máxima, para ayudar a aliviar estos síntomas. Aún se informaron síntomas residuales con venlafaxina de liberación prolongada después de 16 semanas de tratamiento.

En ese momento se añadió buspirona y se tituló hasta la dosis máxima tolerada, sin embargo, se siguieron notificando síntomas prominentes que interfieren con el funcionamiento diario. Según la revisión de los registros, se asistió a sesiones de terapia cognitivo-conductual con regularidad y todas las tareas se completaron de manera completa y oportuna. El examen físico y todos los valores de laboratorio y signos vitales estaban dentro de los límites normales. Otras afecciones médicas conocidas incluían hipertensión y diabetes mellitus, las cuales estaban controladas. No se conocían alergias a medicamentos.

> Pregabalina

El análogo de GABA, pregabalina, ha demostrado eficacia como monoterapia y como intervención complementaria para trastorno de ansiedad resistente (R-TAG). La pregabalina ejerce sus efectos ansiolíticos al unirse de manera potente a la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio de tipo N y P / Q dependientes de voltaje en el tejido del sistema nervioso central (SNC). Esto provoca una disminución de las corrientes de calcio presináptico que modula la liberación de neurotransmisores, incluidos el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina de las neuronas excitadas. A diferencia de las BZD, la pregabalina no exacerba las respuestas mediadas por GABA ni afecta la recaptación de GABA o la inhibición de las transaminasas de GABA.

La eficacia de la pregabalina como tratamiento adyuvante en R-TAG se ha estudiado en ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los estudios tuvieron una duración de 8 semanas y utilizaron el HAM-A como criterio de valoración principal para medir la ansiedad refractaria al tratamiento con antidepresivos.

Los resultados de estos ensayos muestran una respuesta clínica en comparación con el placebo o la atención habitual en la semana 1 y la adición de pregabalina como agente potenciador se asoció con un beneficio significativamente mayor en los resultados de ansiedad. Un beneficio potencial del uso de pregabalina puede ser ese rápido tiempo de efecto como se demostró en estos estudios, en comparación con el efecto retardado de probar otro medicamento antidepresivo.

El tratamiento con pregabalina se asoció con una mejoría significativamente mayor en comparación con placebo en 3 de 7 puntos de tiempo de evaluación (semanas 1, 3 y 4). La reducción media en las puntuaciones totales de HAM-A durante el período de 8 semanas fue de –7,6 para la pregabalina frente a –6,4 para el placebo (p <0,05). Las dosis variaron entre 150 y 600 mg / d.

El tratamiento con pregabalina fue generalmente bien tolerado dentro de este rango de dosis. Los estudios de pregabalina para su uso en TAG indican que los efectos secundarios graves son raros. Los efectos secundarios leves incluyen mareos, somnolencia y sequedad de boca. Se observó que los efectos secundarios estaban correlacionados con la dosis, ya que los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos tendían a tomar dosis más altas.

Aunque la literatura indica una gran cantidad necesaria para dañar por el uso de pregabalina en el R-TAG, debe tenerse en cuenta que en diciembre de 2019 la FDA emitió un comunicado de seguridad de medicamentos con respecto al uso de gabapentinoides (gabapentina y pregabalina). La FDA revisó varias fuentes de datos, incluidos informes de casos (informados a la FDA o publicados en la literatura médica), estudios observacionales, ensayos clínicos y estudios en animales, y se demostró que pueden presentarse dificultades respiratorias graves cuando se administran gabapentinoides, incluida la pregabalina tomado por pacientes con factores de riesgo respiratorio preexistentes.

La advertencia especifica “factores de riesgo preexistentes” como afecciones médicas como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como en combinación con medicamentos como analgésicos opioides u otros medicamentos que deprimen el SNC. Otros medicamentos que pueden deprimir el SNC son los medicamentos contra la ansiedad, como las BZD, los antidepresivos y los antihistamínicos.

Dado que estos medicamentos pueden usarse en el tratamiento de R-TAG, se debe tener precaución si se selecciona la pregabalina como agente de aumento. Los prescriptores deben tener precaución al iniciar un gabapentinoide en combinación con un depresor del SNC para comenzar con la dosis más baja posible y monitorear los síntomas de depresión respiratoria. También se debe tener precaución adicional ante la creciente preocupación por el abuso y mal uso de gabapentinoides. Un análisis publicado recientemente del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA reveló más de 600 casos de abuso de gabapentinoides durante un período de 4 años.

> Tiagabina

La tiagabina es un inhibidor de la recaptación de GABA y ejerce su acción sobre el transportador presináptico GABA-1. La inhibición de la bomba de recaptación de GABA permite concentraciones más altas de GABA, que pueden potenciar la actividad del receptor GABA. El efecto farmacodinámico de la tiagabina es similar al de las BZD, que pueden usarse para tratar el TAG. Si bien los resultados de los ensayos doble ciego controlados con placebo han producido resultados mixtos, los estudios abiertos han encontrado que la tiagabina es eficaz y bien tolerada en el tratamiento de R-TAG.

Las dosis de aumento informadas en estudios abiertos varían de 10 a 16 mg / d administrados en dosis divididas. La mejoría clínica, si se observó, ocurrió dentro de los 2 meses de tratamiento. La tiagabina fue generalmente bien tolerada y los efectos adversos comunes informados son similares a los de la pregabalina, que incluyen mareos, dolor de cabeza, náuseas, fatiga y somnolencia.

El caso 1 es un ejemplo de un paciente con TAG que se considera resistente al tratamiento, dado el fracaso de la remisión de los síntomas después de ensayos adecuados con los antidepresivos de primera línea recomendados, en este caso paroxetina y venlafaxina de liberación prolongada, así como el aumento con buspirona.

A pesar de que el paciente nota algún alivio de los síntomas, todavía ocurren hasta un punto de interferencia funcional. Si bien se podrían considerar para el tratamiento agentes como las BZD, existen datos limitados que respalden su uso a largo plazo y su eficacia clínica en el TAG. Sin embargo, se podría argumentar a favor del uso a corto plazo de BZD, dada la respuesta parcial a la terapia actual con venlafaxina de liberación prolongada, es probable que este paciente necesite un aumento a largo plazo para controlar los síntomas.

Los riesgos de seguridad conocidos del uso prolongado de BZD limitan la viabilidad de su uso en este paciente. Además, dada la edad de este paciente, se justifica una preocupación adicional al considerar el uso a largo plazo y el riesgo de deterioro cognitivo.

En este caso, los agentes relacionados con GABA, como la pregabalina, podrían considerarse para el aumento para ayudar a aliviar los síntomas. Aunque la tiagabina tiene alguna evidencia de uso, la cantidad relativa de datos para el uso de pregabalina en comparación con tiagabina hace que la pregabalina sea la opción preferida. Aunque también existen preocupaciones de seguridad para la pregabalina, el paciente no tiene ningún factor de riesgo conocido fuera del uso del agente antidepresivo recetado, como se menciona en la comunicación de seguridad de medicamentos de la FDA, que haría de la pregabalina un agente menos preferido.