Novas contribuições para o conceito de estresse

O conceito de estresse permeia nossa cultura em vários níveis. É um estado exigente, às vezes opressor, acompanhado de emoções negativas. Foi descrito como a resposta de "lutar ou fugir" a uma ameaça (resposta adaptativa a um estímulo ambiental). Atualmente, é considerada uma resposta biológica negativa, resultante de vários mecanismos adaptativos que melhoram a sobrevivência.

É aceito que a biologia do estresse não é simplesmente um “sistema emergencial”, mas sim um processo contínuo: o corpo e o cérebro se adaptam às experiências diárias, estressantes ou não. Na resposta alterada, há falta ou falha de aderência ao ciclo circadiano e ao ambiente, repleto de pessoas, ruídos e perigos. O estresse crônico incontrolável não é apenas negativo, mas pode se tornar tóxico, prejudicando a saúde física e mental. Por esta razão, "bom estresse" foi diferenciado de "mau estresse".

Nesta visão, se aceita o conceito de alostase e alostática carga/sobrecarga, o qual se refere ao processo ativo de adaptação e manutenção de estabilidade (ou homeostase) através da produção de mediadores (cortisol) que promovem a adaptação. No entanto, se as perturbações no ambiente são implacáveis, o ponto de ajuste de equilíbrio deve ser alterado para um "novo normal", o que pode ser caro para o corpo.

A “carga alostática” refere-se ao preço que o corpo paga por ser forçado a se adaptar a situações psicossociais ou físicas adversas.

Esse conceito implica que o cérebro, como centro da resposta à experiência, integra informações sobre o ambiente interno e externo e molda as respostas, tanto sistêmicas quanto comportamentais.

O cérebro é um órgão vulnerável que pode ser danificado por estresse tóxico, mas também possui plasticidade adaptativa e resiliência. As adaptações neurais ao ambiente se acumulam ao longo da vida, e a função cerebral mais tarde na vida resulta de experiências e alterações epigenéticas que ocorrem antes da concepção. O nível molecular, os circuitos neurais e o nível endócrino são de grande importância.

Da mesma forma, distúrbios psiquiátricos, viciantes e neurológicos são frequentemente desencadeados ou agravados por estressores da vida. A biologia do estresse representa um trampolim para a pesquisa translacional em toda a gama de distúrbios cerebrais.

O cérebro é um órgão primário que percebe e responde ao que é estressante para um indivíduo. A principal função do cortisol e outros mediadores da alostase é promover a adaptação. No entanto, o uso excessivo e/ou desregulação entre os mediadores da alostase levam à carga alostática (ou sobrecarga) e aceleram os processos de doença, como doenças cardiovasculares, diabetes e distúrbios afetivos. Três regiões límbicas do cérebro são vistas.

A cascata de eventos que leva a uma resposta adaptativa ao estresse é bem conhecida. Um estímulo novo, inesperado ou ameaçador, que ocorre de forma aguda, interna ou externamente ao corpo, desencadeia respostas cerebrais apropriadas a esse estímulo. Além da codificação sensorial, existe uma resposta afetiva que classifica o estímulo como marcante, relevante, positivo ou, às vezes, ameaçador.

A via final comum dessa resposta afetiva ocorre no núcleo paraventricular do hipotálamo, onde ativa a liberação do hormônio liberador de corticotropina e vasopressina arginina, que por sua vez estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária anterior, levando à síntese e liberação de glicocorticóides do córtex adrenal. Existem também fatores hipotalâmicos que liberam ACTH da região anterior da hipófise.

O estudo do estresse começou com a descoberta em 1968 de receptores de esteróides adrenais putativos no hipocampo. A descoberta desses receptores estendeu a ação hormonal além do hipotálamo para uma região do cérebro conhecida por intervir na aprendizagem e na memória, preparando o terreno para uma conceituação muito mais ampla.

Atualmente, sabe-se que o impacto dos glicocorticóides no cérebro é mediado por 2 receptores principais, os receptores de glicocorticóides (GR) e os receptores de mineralocorticóides (MR). Ambos são fatores de transcrição cuja ativação influencia a regulação positiva ou negativa da expressão de seus genes-alvo.

Uma resposta saudável a um estresse agudo requer tanto a ativação da resposta rápida e vigorosa que leva à síntese e liberação de glicocorticóides, quanto um meio eficaz de encerrar essa resposta ao estresse, para evitar sobrecarregar o sistema com poderosas ações dos hormônios do estresse. 

Essa terminação depende de um mecanismo de feedback negativo que ocorre em vários níveis (hipófise, núcleo paraventricular do hipotálamo e especialmente o hipocampo, rico em RG, mas no qual a variação diurna dos glicocorticóides induz o sistema a cancelar a resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, em vez de atuar como termostato.

Considera-se que existe uma via sináptica do hipocampo ao núcleo paraventricular, com uma estação retransmissora no núcleo leito da estria terminal. As lesões ao longo dessa via levam à superexpressão do mRNA do hormônio liberador de corticotropina no núcleo paraventricular e a uma longa duração da resposta ao estresse.

Fatores ambientais e psicossociais que perturbam o hipocampo também podem levar a níveis excessivos de glicocorticóide, que por sua vez podem aumentar os danos ao hipocampo.

A identificação de receptores para "hormônios do estresse" no hipocampo levou a outros conceitos. Além do hipocampo, esses receptores foram encontrados para expressar e agir em outras regiões do cérebro envolvidas na cognição e emoção, como a amígdala e córtex pré-frontal, e estressores agudos e crônicos foram encontrados para causar plasticidade estrutural adaptativa dentro regiões cerebrais interconectadas.

A plasticidade adaptativa é um termo que descreve como o estresse crônico pode remodelar o cérebro de forma neuroprotetora, causando retração dendrítica e perda de sinapses em áreas que são altamente sensíveis ao estresse, como o hipocampo, a amígdala medial e a córtex pré-frontal medial, ao mesmo tempo causando a expansão dos dendritos e novas sinapses em outras áreas, como a amígdala basolateral e o córtex orbitofrontal.

Essas mudanças morfológicas favorecem alterações de comportamento, funções autonômicas e neuroendócrinas, adequadas para enfrentar estressores contínuos.

Quando as condições melhoram, o cérebro saudável mostra resiliência e se recupera, embora tenha sido observado que essa não é uma reversão verdadeira. No entanto, se as demandas relacionadas ao estresse continuarem, o cérebro pode "atolar", ou seja, não se adapta estrutural ou funcionalmente, mesmo quando os estressores externos diminuem, levando a condições patológicas, nas quais é necessária uma intervenção externa.

Alguns exemplos seriam ansiedade clínica ou depressão maior, que podem começar com uma resposta apropriada a um evento estressante, mas se tornam desajustadas quando persistem e se tornam crônicas. Isso demonstra o conceito de que existe uma função em forma de U invertido para as ações ideais dos glicocorticóides e outras moléculas de sinalização em resposta ao estresse.

As ações dos hormônios e experiências em geral resultam na regulação epigenética da informação genética que leva a diferenças, mesmo entre gêmeos idênticos. A perspectiva epigenética do curso de vida deixa claro que a vida é uma via de mão única onde as influências, mesmo antes da concepção até a idade adulta, determinam as trajetórias de saúde ou risco de doença.