Cirugía bariátrica y cáncer de mama

En los EEUU, más de un tercio de la población adulta es considerada obesa, con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m² [1,2].

La obesidad es un factor de riesgo importante para el cáncer de mama postmenopáusico.

Un meta-análisis grande concluyó que la obesidad se asocia con un aumento del 20% al 40% en el riesgo para el cáncer de mama postmenopáusico receptor-positivo [3].

El grupo de trabajo de la International Agency for Research on Cancer, sobre la grasa corporal y el riesgo de cáncer, sacó conclusiones similares [4]. La obesidad parece tener un efecto opuesto entre las mujeres premenopáusicas, con la mayoría de los estudios sugiriendo que un IMC alto se asocia con un riesgo reducido para el cáncer de mama premenopáusico [3,5,6].

La determinación de si la pérdida intencional de peso se asocia con un riesgo reducido de cáncer de mama es desafiante, debido – en parte – porque la pérdida de peso sostenida es difícil de lograr, y pocos estudios han tenido el poder estadístico suficiente para abordar la cuestión [7]. La cirugía bariátrica es una de las pocas intervenciones para la pérdida de peso en donde se mantiene una significativa reducción del peso [8].

Un número limitado de estudios previos ha sugerido que disminuye el riesgo de cáncer después de la cirugía bariátrica [9-12]. Recientemente, los autores de este trabajo han demostrado que la cirugía bariátrica se asocia con un riesgo más bajo de varios tipos de cánceres, incluyendo una reducción de aproximadamente un 40% en el cáncer de mama postmenopáusico [13]. No obstante, si la cirugía bariátrica impacta el riesgo de cáncer entre las mujeres premenopáusicas, y si esa asociación es alterada por el estatus del receptor estrogénico (RE), no ha sido abordado.

El objetivo de este estudio fue determinar si la cirugía bariátrica se asocia con un riesgo reducido en la incidencia del cáncer de mama, comparado con un grupo emparejado de pacientes con obesidad, en una cohorte grande y geográficamente diversa. Se examinaron las asociaciones entre la cirugía bariátrica y el cáncer de mama, definidas por el estatus de menopausia y RE.

Población del estudio

Este estudio de población se extrajo de una cohorte retrospectiva de hombres y mujeres con obesidad grave (IMC ≥ 35 kg/m²), de entre 18 y 79 años, que fueron atendidos dentro de Kaiser Permanente, un sistema integrado de seguro médico y prestación de atención. Para este análisis, los hombres fueron excluidos de la cohorte. Ese estudio ya ha sido descrito en otra parte  [13].

Participaron 5 sitios de Kaiser Permanente: sur de California, norte de California, Noroeste, Colorado y Washington. Los datos abarcaron desde el 1 de enero de 2005 hasta el 31 de diciembre de 2014, y fueron recolectados de los registros médicos electrónicos (RME) existentes en las bases de datos y registros. La aprobación de la Junta de Revisión Institucional (JRI) y la dispensa del consentimiento informado fue obtenida de Kaiser Permanente Colorado, y los otros sitios cedieron la revisión de la JRI, a la JRI de Colorado.

Exposición

La exposición fue definida como cirugía bariátrica (derivación gástrica en Y de Roux [DGYR], bandeo gástrico ajustable laparoscópico, y gastrectomía en manga), identificada utilizado los códigos de Current Procedural Terminology (CPR)-4, y de la International Classification of Diseases (ICD)-9, para las cirugías realizadas entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2012. Los miembros de la cohorte de obesidad severa sin antecedentes de cirugía bariátrica (no expuestos), fueron emparejados con los pacientes de cirugía bariátrica, como se describe más abajo.

Procedimiento de emparejamiento

El emparejamiento fue utilizado para hacer que los casos expuestos y no expuestos de cáncer fueran lo más similares posibles, con respecto a la edad, IMC, estatus de salud medido por la prevalencia de comorbilidades, y atención médica definida por el sitio de estudio.

Asimismo, se empleó el emparejamiento porque habían muchos más miembros de la cohorte no expuesta que los casos de cirugía bariátrica, y – por lo tanto – el emparejamiento hizo el análisis más eficiente. El emparejamiento por el IMC y el índice de comorbilidad minimiza el sesgo de selección, de manera tal que aquellos que no fueron sometidos a cirugía bariátrica tenían aún probabilidad de ser comparables con los candidatos quirúrgicos.

Los miembros de la cohorte no expuesta fueron emparejados provisoriamente con múltiples pacientes quirúrgicos, según el lugar del estudio y la fecha de nacimiento dentro de 1 año. La fecha de la cirugía bariátrica fue el dato primario, y ese dato fue aplicado luego a los miembros potenciales de la cohorte de no expuestos, de manera que pudieran ser emparejados efectivamente por la edad al momento de la cirugía dentro de 1 año.

Luego los emparejados potenciales fueron excluidos si habían tenido un cáncer previo, o si el IMC no estaba dentro del 5% de los pacientes quirúrgicos. Cada paciente quirúrgico fue luego emparejado con 3 pacientes no quirúrgicos, basado en la diferencia más pequeña en el puntaje del índice Elixhauser de comorbilidad [14]. El índice Elixhauser de comorbilidad incluye 31 condiciones posibles de comorbilidad definidas por los códigos diagnósticos de la ICD-9, que son indicativos de resultados negativos en la salud.

Si la diferencia del Elixhauser era de 3 o mayor, los emparejados fueron removidos y retornados al grupo de emparejados potenciales. En una segunda fase del emparejamiento, para aquellos pacientes quirúrgicos sin los 3 emparejados no quirúrgicos, la ventana del emparejamiento del IMC fue extendida a ± 10% del IMC del paciente quirúrgico. Esta segunda fase brindó 2,85% de emparejados. Después del proceso final de emparejamiento, 99,65% de los casos de cirugía bariátrica tuvieron 3 miembros emparejados de la cohorte sin cirugía bariátrica.

Criterios de exclusión

Se excluyeron a las mujeres con algunas de las siguientes causas: antecedentes de cualquier cáncer antes de la fecha primaria; < 1 año de enrolamiento en el plan de salud antes de la fecha primaria, y extendido a ≥ 6 meses pasada la fecha primaria; procedimiento bariátrico previo; IMC ≥ 35 kg/m² no documentado dentro de 1 año antes de la fecha primaria; o diagnóstico de enfermedad ulcerosa péptica antes de la fecha primaria.

Identificación del cáncer de mama

Los casos incidentales de cáncer mamario fueron identificados de los registros de tumor de cada sitio. Se definió al cáncer mamario postmenopáusico como aquel diagnosticado a una edad ≥ 55 años, concordante con estudios previos usando fuentes electrónicas de datos [15]. Las mujeres con antecedentes de ooforectomía bilateral también fueron consideradas postmenopáusicas. Los estatus del RE y del de progesterona (RP) fueron extraídos de los registros tumorales y usados para clasificar los tumores.

Covariables

Las covariables para el análisis multivariado fueron identificadas utilizando una combinación de los códigos ICD-9 y CPT de los registros de internación y visitas ambulatorias, datos de laboratorio, y datos de farmacia, en al año previo antes de la fecha primaria.

Además de los factores de emparejamiento, se incluyeron: raza/etnicidad, tabaquismo (siempre/nunca), diagnóstico de diabetes y abuso de alcohol, y uso de terapia hormonal. La terapia hormonal fue clasificada como negativa, sólo estrógenos, o terapia combinada. La terapia combinada incluyó prescripciones de estrógenos más alguna otra hormona esteroide, siendo la mayoría estrógeno más progesterona, pero una cantidad muy pequeña de mujeres recibió otras combinaciones.

Análisis estadístico

Se calcularon las medias, medianas y frecuencias para las variables, para caracterizar la muestra del estudio, y se compararon los grupos expuestos con los no expuestos usando pruebas de t, c², y diferencias estandarizadas, según lo apropiado. Se generaron curvas de Kaplan-Meier comparando las pacientes de cirugía bariátrica con las pacientes no quirúrgicas emparejadas, para examinar el tiempo hasta el diagnóstico de cáncer de mama.

Se estimaron modelos de riesgo proporcional de Cox, comparando el riesgo de las pacientes quirúrgicas y no quirúrgicas, de desarrollar cánceres mamarios en general, así como separadamente para los cánceres pre y postmenopáusicos. Ulteriormente se dividieron los cánceres pre y postmenopáusicos en tumores RE positivos y RE negativos.

En los modelos de Cox, el tiempo de seguimiento para las observaciones censuradas fue calculado desde la fecha primaria hasta la primera ocurrencia de alguno de los siguientes eventos: diagnóstico de cualquier cáncer, muerte, finalización de la cobertura de salud (o una ruptura > 92 días en la cobertura de salud), o la finalización del seguimiento el 31 de diciembre de 2014.

El tiempo de observación del cáncer mamario pre y postmenopáusico fue luego restringido al tiempo durante el cual una mujer fue elegible para el objetivo final: hasta la menopausia para los cánceres premenopáusicos, y desde el comienzo de la menopausia para los cánceres postmenopáusicos.

Se estimaron las tasas de riesgo (TR) y los intervalos de confianza (IC) computados de 95%, incluyendo primero sólo los factores emparejados (IMC en la fecha primaria, puntaje de comorbilidad, y sitio del estudio), en modelos multivariables, y luego en modelos que incluyeron adicionalmente los factores potenciales de confusión ya descritos. Se testeó la suposición de riesgos proporcionales constantes, probando los efectos de la cirugía por tiempo como una interacción lineal en el modelo ajustado que predice todos los cánceres de mama.

Se efectuaron varios análisis de sensibilidad:

(1) para examinar el posible efecto del cribado en nuestros resultados, se restringieron los modelos de supervivencia a mujeres de 45 años o más, que se sometieron al menos a una mamografía de cribado en los 2 años anteriores a la cirugía (o la fecha índice para las mujeres del grupo no quirúrgico). Las guías recomiendan mamogramas de cribado comenzando a los 50 años para las mujeres con riesgo promedio; no obstante, dado que algunas mujeres comienzan los controles a los 40 años, se utilizó los 45 años como el punto de corte.

(2) Para abordar la detección de sesgo potencial resultante de los exámenes comprehensivos prequirúrgicos entre el grupo de cirugía bariátrica, se restringió el análisis a los casos diagnosticados ≥ 6 meses después de la cirugía bariátrica. (3) Se limitó el análisis sólo a los procedimientos de DGYR (el tipo más común), para examinar el efecto del tipo de procedimiento. Los análisis se sensibilidad se limitaron a todos los casos de cáncer de mama, porque no había poder estadístico suficiente para examinar los subtipos de cáncer mamario.

El análisis incluyó 17.998 mujeres que habían tenido cirugía bariátrica, emparejadas con 53.889 mujeres sin antecedentes de cirugía bariátrica.

El procedimiento bariátrico más común fue la DGYR (61,3%), seguido por la gastrectomía en manga (27,0%). El grupo de cirugía bariátrica desarrolló 133 casos de cáncer incidental de mama sobre 71.242 personas/años de seguimiento; el grupo no quirúrgico desarrolló 567 casos incidentales de cáncer de mama sobre 183.226 personas/años de seguimiento.

Debido al proceso de emparejamiento, los grupos quirúrgico y no quirúrgico fueron comparables en la mayoría de las características demográficas y clínicas. El promedio del tiempo de seguimiento fue más largo para aquellas sometidas a cirugía bariátrica (47,5 meses), que para aquellas sin cirugía (40,8 meses; P < 0,001). Aquellas con cirugía bariátrica tuvieron también una mayor probabilidad de tener antecedentes de tabaquismo y de uso de hormonas, aunque el uso general de hormonoterapia fue infrecuente en esa cohorte (7,8%).

En total, 301 cánceres mamarios premenopáusicos y 399 cánceres postmenopáusicos fueron identificados. La distribución del estadio del tumor al momento del diagnóstico, y del estatus del receptor hormonal, no difirió entre las mujeres que tuvieron cirugía bariátrica, comparadas con las mujeres con obesidad severa que no tuvieron cirugía bariátrica.

La mayoría de los casos fueron RE positivos (85,4% del grupo quirúrgico y 83,3% del grupo no quirúrgico; P = 0,60). Hubo una alta concordancia entre el estatus RE y RP: 85% de los tumores RE positivos fueron también RP positivos, y 98% de los tumores RE negativos, fueron también RP negativos. Debido a esa alta concordancia, y por las consideraciones sobre el tamaño de la muestra, los análisis se enfocaron sólo en el estatus del RE.

Las curvas de Kaplan-Meier mostraron las tasas de incidencia del cáncer de mama entre las mujeres que tuvieron cirugía bariátrica, comparadas con las mujeres con obesidad severa que no tuvieron cirugía bariátrica. Tanto entre las mujeres pre como postmenopáusicas, la cirugía bariátrica se asoció con un riesgo más bajo de cáncer de mama.