Novedades biológicas y terapéuticas | 13 DIC 20

Cáncer de endometrio

Está aumentando tanto en incidencia como en mortalidad asociada
Autor/a: Karen H. Lu, Russell R. Broaddus N Engl J Med 2020;383:2053-64.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Resumen

El cáncer de endometrio (CE) está aumentando tanto en incidencia como en mortalidad asociada. La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes y, en consecuencia, el aumento actual de la tasa de obesidad va acompañada por el aumento de la tasa de CE.

En el pasado, y durante varios años, el tratamiento quirúrgico del CE se ha ido perfeccionando, y ahora incorpora el mapeo de los ganglios linfáticos centinela junto con la extirpación mínimamente invasiva estándar del útero, las trompas de Falopio y los ovarios.

Últimamente se ha avanzado en el conocimiento de la heterogeneidad biológica del CE. Este nuevo enfoque amplió las opciones terapéuticas en caso de recurrencia. Sin embargo, sigue habiendo dificultades, como la creciente disparidad racial en las tasas de mortalidad.

Epidemiología y opciones preventivas

La obesidad y las afecciones asociadas con el síndrome metabólico, incluida la diabetes, y el síndrome de ovario poliquístico, son factores de riesgo para el desarrollo del CE.

Por otra parte, las afecciones que involucran un exceso de estrógenos, incluidos los tumores secretores de estrógeno y el reemplazo hormonal con estrógeno sin progesterona, predisponen al CE.

El tamoxifeno, que tiene efectos antiestrogénicos en la mama y proestrogénicos en el útero, casi duplica el riesgo del CE y los tipos no endometrioides, y hasta 4 veces el riesgo cuando se usa tamoxifeno durante más de 5 años. Los factores que brindan protección contra el CE son la paridad y el uso de anticonceptivos orales. Estos últimos reducen el riesgo de CE en un 30-40%; cuanto más prolongado es el uso mayor es la protección, que puede persistir incluso décadas después de su suspensión.

En EE. UU., el 57% de los CE son atribuibles a la obesidad. Comparado con los demás cánceres, el Ce tiene la asociación más fuerte con la obesidad. Las mujeres con un índice de masa corporal normal tienen un 39% riesgo de por vida, pero por cada 5 unidades de aumento, el riesgo aumenta a más del 50%. El CE se diagnostica cada vez más en mujeres jóvenes obesas. Aunque la edad promedio en el diagnóstico es 63 años, se ha observado un aumento en las mujeres <50 años.

A menudo, las pacientes obesas en edad fértil con diagnóstico de CE desean conservar su capacidad reproductiva. Muchas de estas mujeres son anovulatorias, lo que provoca una estimulación excesiva del endometrio debido al exceso de estrógeno y la falta de progestina. El resultado es el desarrollo de un precáncer llamado hiperplasia atípica compleja (HAC) y CE temprano. Una alternativa conservadora a la histerectomía para estas mujeres es el uso de progestina oral o un dispositivo intrauterino (DIU). que contiene progestina.

Las mujeres con tumores de grado superior o tumores que invaden el miometrio, no son candidatas para un manejo conservador. El tratamiento estándar para esas mujeres es la histerectomía. Las mujeres con síndrome de Lynch, diagnosticadas sobre la base de una mutación germinal del gen MLH1 o del gen de reparación de desajustes MSH2, tienen un riesgo de por vida de CE del 40 al 60%, con una mediana de edad al inicio de 48, mucho más jóvenes que la media en la población general (63 años).

Las mujeres con mutaciones germinales MSH6 tienen un riesgo igualmente elevado de CE, pero con una edad media de 53 años. El síndrome de Lynch representa casi el 3% de los CE y el 9% de los cánceres en mujeres <50 años. La identificación de este síndrome en pacientes con CE, se ha vuelto cada vez más importante, dado que ha sido aprobado el bloqueo del punto de control inmunológico para el tratamiento de enfermedad avanzada con elevada inestabilidad de microsatélites (IIMS). Otro factor que favorece la identificación de las pacientes con síndrome de Lynch, es su mayor riesgo de cáncer de colon.

Las pruebas genéticas predictivas para los familiares, seguidas de las pruebas de detección y preventivas, permiten que esta información se “transmita en cascada” más allá del probando original. La histerectomía es una opción razonable para la prevención en mujeres con síndrome de Lynch, con la decisión y el momento adaptados a cada paciente. Al igual que con el cáncer de colon, algunos grupos especializados recomiendan el cribado de todos las pacientes con CE, con pruebas inmunohistoquímicas para MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 o MSI, mediante la PCR.

Las tasas de CE y la mortalidad asociada están aumentando entre las mujeres de cualquier entorno, pero durante la última década, las tasas han aumentado más drásticamente entre las mujeres de raza negra (con cánceres de mayor agresividad y no endometrioides).

Hasta ahora, no está clara a causa de este aumento. También son más elevadas las tasas si se tienen en cuenta el estadio y la mortalidad. Un motivo podría ser el inadecuado acceso a la atención de la salud. Las mujeres de raza negra delgadas suelen presentar cáncer de útero seroso y, comparadas con las de raza blanca <50 años, presentan más tumores no endometrioides de alto grado y  tumores en etapa tardía.

Características histopatológicas

El CE surge del revestimiento uterino y se puede dividir en 2 tipos: endometrioide, que afecta casi al 80% de las pacientes, y el no endometrioide, observado aproximadamente en el 20% restante.

Tanto en pacientes premenopáusicas como posmenopáusicas, los tumores endometrioides  suelen surgir de la HAC endometrial con atipia epitelial. El exceso relativo de estrógenos, como el asociado con la obesidad, el uso de estrógenos sin oposición para la  terapia de reemplazo hormonal, y los tumores productores de estrógeno (por ej., tumores de células de la granulosa  del ovario), predisponen al desarrollo del CE de tipo endometrioide.

Los tumores no endometrioides, por el contrario, tienen una patogenia independiente de las hormonas y no se conocen lesiones precursoras. Surgen típicamente en pacientes posmenopáusicas mayores. Los carcinomas endometrioides se clasifican según el sistema de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) en una escala del 1 al 3 según las proporciones relativas de los componentes glandular y del tumor sólido: grado 1, para los tumores con componente sólido < 6%; grado 2, entre 6 y 50% y, grado 3, >50%. Los dos primeros se consideran de bajo grado y, generalmente, se asocian con buen pronóstico, Los tumores de grado 3 se asocian con un pronóstico de intermedio a malo.

Los CE no endometrioides incluyen el CE seroso, el carcinoma de células claras y el carcinosarcoma. El CE seroso es el más común de los tumores no endometrioides y típicamente tiene un mal pronóstico, con enfermedad extrauterina hasta en el 37% de las pacientes sin evidencia de invasión del estroma endometrial o del miometrio. En general, tiene peor pronóstico el carcinoma de células claras que el CE seroso, aunque algunos especialistas han sugerido que hay subgrupos de mujeres con carcinoma de células claras que tienen una supervivencia más larga.

Los carcinosarcomas (o tumores malignos mixtos de Müller) contienen distintos epitelios malignos (carcinomatosos) y componentes mesenquimales (sarcomatosos) malignos. Los patólogos consideran al carcinosarcoma como un carcinoma metaplásico de alto grado.

Su patrón de recurrencia y metástasis refleja más la del carcinoma que la del sarcoma. Se ha demostrado que los componentes carcinomatosos y sarcomatosos derivan del mismo precursor. Los carcinosarcomas típicamente tienen peores resultados que los carcinomas endometrioides de células claras y serosos.

Caracterización molecular

Data from the Cancer Genome Atlas (TCGA) ha clasificado de manera integral varios tipos de cáncer a nivel genómico. De esta forma, ha caracterizado al carcinoma endometrioide, el CE seroso y, en menor medida, el carcinosarcoma. Estos datos reafirman la alta incidencia de mutaciones de la vía del fosfatidilinositol 3-cnasa (PI3K)-AKT: en el tipo endometrioide y muestra una incidencia significativa de mutaciones CTNNB1, KRAS y POLE.

Los cánceres con mutaciones POLE, el subconjunto más pequeño, se caracterizan por el mayor número de mutaciones (ultramutados) y una supervivencia significativamente más larga.  El grupo de cánceres hipermutados comprende principalmente carcinomas endometrioides con altos niveles de MSI y una elevada tasa de mutación, pero no tan elevadas como el del grupo ultramutado.

El grupo de " bajo número de copias " representa la mayoría de casos y comprende principalmente carcinomas endometrioides con IMS. Los CE serosos se caracterizan por mutaciones en TP53, una baja tasa de mutación y alteraciones frecuentes en el número de copias (grupo "alto número de copias").  Mucho menos conocidos son los cambios moleculares en el CE de células claras.

Al destacar la diversidad genética y clínica del tipo endometrioide, los datos de TCGA han ayudado a refutar el concepto convencional de que las mujeres jóvenes y obesas tienen enfermedades hormonales con buen pronóstico.

Aunque tal las pacientes tienen un mejor pronóstico que aquellas con CE seroso, algunas tienen CE no hormona dependientes que derivan de la activación de la vía de señalización de la β-catenina WNT. Los cánceres endometrioides de alto grado y lo cánceres en etapa avanzada son igualmente heterogéneos; los tumores endometrioides de grado 3 con un genotipo más "inmunológico" pueden tener mejores resultados.

Es imposible realizar en un laboratorio el análisis genómico completo de la escala TCGA para cada CE en la práctica clínica. Por eso, se ha propuesta una variedad de esquemas simplificado. Por ejemplo, la deficiencia de reparación de errores de apareamiento de ADN, la presencia de mutación en el exón 3 de CTNNB1, o la mutación TP53 y la sobreexpresión de p53, y los patrones de expresión nula en el análisis inmunohistoquímico, se asocian con mala supervivencia en pacientes con CE; sin embargo, hay variantes.

Un desafío para el futuro es incorporar estos indicadores de pronóstico en la atención de rutina del paciente. El uso de biomarcadores aún está en sus comienzos.

Manejo quirúrgico y estadificación

La cirugía es el pilar del tratamiento inicial del CE, y la estadificación se basa en la evaluación histopatológica post quirúrgica. Los enfoques quirúrgicos no invasivos han sido especialmente importantes porque muchas pacientes con CE son obesas, y tienen comorbilidades importantes.

Para la mayoría de las mujeres con CE, el abordaje quirúrgico actual incluye la extirpación laparoscópica o robótica del útero, el cuello uterino, las trompas de Falopio y los ovarios, y una evaluación del ganglio linfático centinela.

Durante muchos años, la linfadenectomía estándar de los ganglios pélvicos y paraaórticos se realizó como parte de la evaluación quirúrgica inicial, con desarrollo de linfedema en más del 30% de las pacientes y con riesgos a corto plazo como tiempos quirúrgicos prolongados y aumento de la pérdida de sangre. En la última década, se ha desarrollado una estrategia para el ganglio centinela.

Se inyecta tinta verde de indocianina en el cuello uterino, luego se identifican y extirpan los ganglios centinela uni o bilaterales, según hayan sido identificados en uno o ambos lados. Para el estudio histopatológico se realiza una ultraestadificación de dichos ganglios.

Un estudio comprobó que con este método solo hubo un 2.8% de resultados negativos falsos. En otro estudio con pacientes con enfermedad de mayor riesgo, incluidos tumores de grado 3 y características histológicas serosas, los negativos falsos fueron del 4,9%.

 

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