Inflamação crônica na etiologia das doenças

A inflamação é um processo conservado evolutivamente, caracterizado pela ativação de células imunes e não imunes que protegem o hospedeiro de bactérias, vírus, toxinas e infecções, eliminando patógenos e promovendo a reparação e recuperação dos tecidos.

Dependendo do grau e da extensão da resposta inflamatória, seja ela sistêmica ou local, metabólica e neuroendócrina, podem ocorrer alterações para conservar a energia metabólica e alocar mais nutrientes ao sistema imunológico ativado.

Portanto, os efeitos biocomportamentais específicos da inflamação incluem uma constelação de comportamentos de economia de energia comumente conhecidos como "comportamentos de doença", tristeza, anedonia, fadiga, diminuição da libido e ingestão de alimentos, distúrbios do sono e retraimento social -comportamental, bem como hipertensão, resistência à insulina e dislipidemia.

As mudanças podem ser críticas para a sobrevivência em momentos de lesão física e ameaça microbiana.

A resposta inflamatória normal é caracterizada por suprarregulação temporariamente restrita da atividade inflamatória que ocorre na presença de uma ameaça, que é resolvida quando a ameaça desaparece.

No entanto, a presença de certos fatores sociais, psicológicos, ambientais e biológicos tem sido relacionada a afetar a resolução da inflamação aguda e, por sua vez, a promover um estado de inflamação crônica não infecciosa de baixo grau , ("estéril"), caracterizado pela ativação de componentes imunológicos que muitas vezes são diferentes daqueles envolvidos durante uma resposta imunológica aguda.

Alterações na resposta inflamatória de curta a longa duração podem causar uma quebra da tolerância imunológica e levar a alterações significativas em todos os tecidos e órgãos, bem como na fisiologia celular normal, o que pode aumentar o risco de várias doenças não transmissíveis, tanto em jovens quanto em idosos.

A inflamação crônica sistêmica (ICS) também pode prejudicar a função imunológica normal, o que aumenta a suscetibilidade a infecções e tumores e uma resposta fraca às vacinas. Além disso, a ICS durante a gravidez e a infância pode ter consequências graves para o desenvolvimento, incluindo aumento do risco de doenças não transmissíveis ao longo da vida.

Embora a resposta inflamatória aguda compartilhe alguns mecanismos comuns com a ICS, as duas diferem.

Mais notavelmente, a resposta inflamatória aguda é tipicamente iniciada durante o processo infeccioso, pela interação entre receptores de reconhecimento de padrões, expressos em células imunes inatas, e estruturas evolutivamente conservadas em patógenos. Esses padrões são chamados de padrões moleculares associados a patógenos (PMAP).

A resposta inflamatória aguda também pode ser desencadeada por padrões moleculares associados a danos (PMAD), que são liberados em resposta a substâncias físicas e químicas nocivas, ou estímulos metabólicos, ou seja, agentes "estéreis" durante o estresse ou dano celular. Após a infecção, a produção de moléculas como lipoxinas, resolvinas, maresinas e proteínas contribui para a resolução da inflamação.

Em contraste, na ausência de uma agressão infecciosa aguda ou ativação de PMAP, a ICS geralmente é causada por PMAD. A ICS geralmente aumenta com a idade, conforme indicado por estudos que mostram que pessoas mais velhas têm níveis mais elevados de citocinas circulantes, quimiocinas e proteínas de fase aguda, bem como maior expressão de genes envolvidos na inflamação. Por outro lado, ao longo do tempo, ICS de baixo grau e persistente acabam por causar danos colaterais aos tecidos e órgãos, por induzir o estresse oxidativo.

A evidência empírica de que a inflamação está envolvida no início ou progressão da doença é mais forte para a síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. Na verdade, uma meta-análise de mais de 160.000 participantes de 54 estudos prospectivos de longo prazo mostrou que os níveis circulantes de PCR estavam associados a um aumento relativo no risco de doença cardíaca coronária e mortalidade por doença cardiovascular.

A evidência mais convincente de uma associação entre ICS e risco de doença vem de ensaios clínicos randomizados que testaram drogas ou produtos biológicos que têm como alvo citocinas pró-inflamatórias específicas, como IL-1β e fator de necrose tumoral (TNF) -α. Uma recente meta-análise de 8 ensaios clínicos randomizados descobriu que o tratamento com inibidores do TNF-α reduziu significativamente a resistência à insulina em pacientes com artrite reumatoide e melhorou sua sensibilidade à insulina.

O risco de desenvolver a doença de Alzheimer também foi significativamente menor entre os pacientes com artrite reumatoide tratados com o inibidor do TNFα, etanercepte. Por outro lado, um recente estudo duplo-cego, randomizado e controlado do inibidor de IL1β canacinumabe, que avaliou mais de 10.000 adultos com história de infarto do miocárdio e níveis elevados de PCR circulante, mostrou que pacientes tratados com canacinumabe por via subcutânea a cada 3 meses tiveram taxas mais baixas de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte por doença cardiovascular, em comparação com aqueles tratados com placebo, apesar de não apresentar alterações no colesterol LDL, que é um fator de risco para doença cardiovascular.

Outro estudo inglês recente, com as mesmas características, encontrou uma combinação de marcadores inflamatórios baseados em PCR (> 10 mg/l), albumina (> 35 mg/l) e contagem de neutrófilos, prevendo mortalidade global por 8 anos, além de mortalidade por câncer e doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.

Várias causas de inflamação sistêmica crônica (ICS) de baixo grau e suas consequências foram identificadas. Conforme mostrado à esquerda, os gatilhos mais comuns para ICS (sentido anti-horário) incluem infecções crônicas, inatividade física, obesidade (visceral), disbiose intestinal, dieta, isolamento social, estresse psicológico, sono perturbado, ritmo circadiano alterado e exposição a xenobióticos, como poluentes atmosféricos, resíduos perigosos, produtos químicos industriais e tabagismo. Conforme mostrado à direita, as consequências da ICS (sentido horário) incluem síndrome metabólica, diabetes tipo 2, doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA), doença cardiovascular, câncer, depressão, doenças autoimunes, doenças neurodegenerativas, sarcopenia.

Apesar das evidências que ligam ICS ao risco de doença e mortalidade, atualmente não há biomarcadores padrão que indiquem a presença de inflamação crônica prejudicial à saúde. Alguns estudos demonstraram que biomarcadores canônicos de inflamação aguda predizem morbidade e mortalidade, tanto em estudos transversais quanto longitudinais, e, portanto, podem ser usados ​​para relacionar a ICS à idade.

Essa abordagem tem limitações notáveis, por exemplo, no que diz respeito à relação com monócitos e citocinas, devido aos seus resultados contraditórios. Há evidências de que a idade avançada está associada ao aumento da atividade inflamatória, mas não é o caso de todos os marcadores inflamatórios, e é possível que essas associações sejam devidas, pelo menos em parte, ao aumento das doenças crônicas e à fragilidade que frequentemente estão associados à idade, e não à biologia do envelhecimento em si.

Para abordar as limitações associadas à avaliação de apenas alguns biomarcadores inflamatórios selecionados, os pesquisadores empregaram uma abordagem multidimensional que envolve a análise de um grande número de marcadores inflamatórios e, em seguida, combiná-los em índices mais confiáveis, representativos do aumento da atividade inflamatória. Em um desses estudos, a análise de componentes principais foi feita para identificar marcadores pró e antiinflamatórios e a resposta do sistema imunológico inato que previu significativamente o risco de várias doenças crônicas, bem como mortalidade.

Mais recentemente, uma abordagem multimídia foi aplicada para examinar as ligações entre ICS e risco de doença. Os pesquisadores acompanharam 135 adultos longitudinalmente e estabeleceram um perfil molecular profundo da expressão gênica do sangue total dos participantes, denominado transcriptoma; proteínas imunológicas, por exemplo, citocinas e quimiocinas chamadas imunomas e frequências de subconjuntos de células, como subconjuntos de células T CD8 ⁺ , monócitos, células natural killer, células B e subconjuntos de células T CD4 ⁺.

Isso permitiu a construção de uma trajetória de alta dimensão do envelhecimento imunológico, que se revelou melhor do que a idade cronológica para descrever como funciona a imunidade das pessoas.

Esta nova métrica, por sua vez, previu com precisão todas as causas de mortalidade, o que no futuro poderia servir para identificar o risco para pacientes em ambientes clínicos. Essas abordagens integrativas e multiníveis destinadas a caracterizar o ICS são muito promissoras, mas ainda, dizem os autores, estamos em um estágio preliminar.

Em pessoas mais velhas, acredita-se que a condição da medula espinhal se deva, em parte, a um processo complexo denominado senescência celular, caracterizado pela interrupção da proliferação celular e pelo desenvolvimento de um fenótipo secretor multifacetado associado a senescência.

Uma característica proeminente desse fenótipo é o aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e outras moléculas pró-inflamatórias celulares. Por sua vez, as células senescentes expressas por este fenótipo podem promover inúmeras doenças crônicas, incluindo resistência à insulina, doenças cardiovasculares, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, doenças de Alzheimer e Parkinson, degeneração macular, osteoartrite e câncer.

Como as células senescentes adquirem o fenótipo secretor associado a senescência não é totalmente compreendido, mas acredita-se que seja uma combinação de fatores endógenos e riscos sociais, ambientais e de estilo de vida. As causas endógenas conhecidas desse fenótipo incluem: dano ao DNA, telômeros disfuncionais, alteração epigenômica, sinais mitogênicos e estresse oxidativo.

Acredita-se que os contribuintes não endógenos incluem: infecções crônicas, obesidade induzida pelo estilo de vida, disbiose do microbioma, dieta, mudanças sociais e culturais e toxinas ambientais e industriais. O fato de existirem diferenças na extensão em que os idosos apresentam ICS é considerado um indicativo de diferenças interindividuais na exposição a esses e outros fatores pró-inflamatórios relacionados, embora existam poucos estudos documentando as associações de cada pessoa com esses fatores de risco e ICS.

No entanto, as diferenças nas doenças não transmissíveis associadas com ICS são evidentes entre diferentes culturas e países. É bem conhecido que as taxas de doenças relacionadas com a ICS aumentaram dramaticamente, tanto em pessoas mais velhas como em jovens que vivem em países industrializados e seguem um estilo de vida ocidental, mas são relativamente raras em indivíduos de populações não indígenas. Ocidentalizados, aqueles que aderem a dietas, estilos de vida e nichos ecológicos que mais se assemelham aos que estiveram presentes em grande parte da evolução humana.

Por outro lado, a dieta e o estilo de vida, bem como a exposição a vários poluentes, podem aumentar o estresse oxidativo, aumentar as vias de sinalização mitogênica e causar distúrbios genômicos e epigenômicos que podem induzir o fenótipo secretor associado a senescência.

> Infecções crônicas

 Ainda é controverso se infecções por citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr, vírus da hepatite C e outros agentes infecciosos em ICS, ao longo da vida, causam desregulação imunológica. Do ponto de vista do envelhecimento, a infecção crônica por citomegalovírus tem sido associada ao chamado fenótipo de risco imunológico, que em vários estudos tem sido preditivo de mortalidade precoce.

Por outro lado, a infecção crônica pelo HIV causa envelhecimento prematuro do sistema imunológico e está associada a alterações cardiovasculares e esqueléticas precoces; Esses efeitos são amplamente atribuídos ao acúmulo de células T CD8 + senescentes que elevam os mediadores pró-inflamatórios.

Embora vários estudos tenham relatado associações entre infecções crônicas e doenças autoimunes, certos cânceres, doenças neurodegenerativas e doenças cardiovasculares, as infecções crônicas parecem interagir sinergicamente com fatores ambientais e genéticos que influenciam esses resultados de saúde.

Na verdade, os humanos evoluíram junto com uma variedade de vírus, bactérias e outros micróbios e, embora as infecções crônicas pareçam contribuir para a ICS, provavelmente não são os principais responsáveis.

Por exemplo, populações de caçadores-coletores e outras sociedades não industrializadas, como caçadores-coletores na Amazônia equatoriana, coletores-horticultores de Tsimané na Bolívia, caçadores-coletores na Tanzânia, agricultores de subsistência ganenses em áreas rurais e jardineiros tradicionais em Kitava, Papua Nova Guiné - que estão minimamente expostos a ambientes industrializados, mas altamente expostos a vários micróbios) - exibem taxas muito baixas de doenças relacionadas à inflamação crônica e flutuações substanciais nos marcadores inflamatórios, que não aumentam com a idade.

> Estilo de vida e ambiente social e físico

Os indivíduos das populações mencionadas têm em média uma esperança de vida relativamente curta, o que significa que alguns morrem antes de apresentarem sinais de envelhecimento avançado. No entanto, nessas populações, a relativa ausência de problemas de saúde relacionados à ICS não foi atribuída à genética ou à menor expectativa de vida, mas sim a fatores de estilo de vida e ambiente social que essas pessoas habitam.

Seu estilo de vida, por exemplo, é caracterizado por níveis mais elevados de atividade física, dietas compostas principalmente por alimentos frescos ou minimamente processados e menor exposição a poluentes ambientais. Por outro lado, as pessoas que vivem nesses ambientes tendem a ter ritmos circadianos mais sincronizados com as flutuações diurnas na exposição à luz solar e os estressores sociais que experimentam são diferentes daqueles presentes em ambientes industrializados.

Acredita-se que essas características sociais e ambientais tenham predominado na maior parte da história evolutiva dos hominídeos, até o surgimento da industrialização. Ele conferiu muitos benefícios, incluindo estabilidade social; redução do trauma físico; acesso à tecnologia médica moderna e melhores medidas de saúde pública, como saneamento, políticas de quarentena e vacinação, todos os quais reduzem significativamente as taxas de mortalidade infantil e aumentam a expectativa média de vida.

No entanto, essas mudanças também causaram mudanças radicais na dieta e no estilo de vida, com resultados muito diferentes daqueles que moldaram a fisiologia humana na maior parte da evolução. Acredita-se que isso tenha criado uma incompatibilidade evolutiva em humanos, caracterizada por uma separação cada vez maior de seu nicho ecológico, e essa incompatibilidade, por sua vez, levou à hipótese de que é uma das principais causas de ICS.

> Atividade física