Alternativas farmacológicas para o tratamento da dor crônica

Gabapentinoides (gabapentina e pregabalina), ligantes da subunidade alfa-2-delta de canais de cálcio dependentes de voltagem e certos antidepressivos, como antidepressivos tricíclicos (TCAs) e inibidores de recaptação de serotonina-noradrenalina (IRSNs) são medicamentos de primeira linha para o tratamento da dor neuropática e da fibromialgia.

Esses dois tipos de drogas inibem a dor crônica, agindo no sistema noradrenérgico descendente do locus ceruleus (LC) ao corno dorsal da medula espinhal. Os gabapentinóides ativam o LC, enquanto os antidepressivos inibem a recaptação da norepinefrina na fenda sináptica; O resultado em ambos os casos é o aumento dos níveis de norepinefrina na medula espinhal.

Todos os núcleos noradrenérgicos do sistema nervoso central (SNC) estão localizados no tronco cerebral e são classificados como A1 a A7; o LC (A6) é o maior e tem mais de 50% de todos os neurônios noradrenérgicos. Os neurônios no LC projetam quase todo o SNC e modulam a função cognitiva (atenção e memória), sono e vigília, ansiedade e dor.

Vários estudos sugeriram que o SIND do LC ventral diminui a transmissão espinhal da dor. Os amplos neurônios multipolares do LC que se projetam para o corno dorsal da medula espinhal desempenham um papel crítico na analgesia endógena.

Em condições fisiológicas, a norepinefrina liberada pelos axônios noradrenérgicos descendentes exerce efeitos antinociceptivos no corno dorsal da medula espinhal ao estimular os receptores adrenérgicos alfa-2 (RA2A) acoplados à proteína G inibitória (Gi / o).

A ativação de RA2As pré-sinápticos nas vias aferentes está associada à inibição dos canais de cálcio modulados por voltagem; o resultado é a diminuição da liberação espinhal de neurotransmissores excitatórios. A ativação de RA2As pós-sinápticos abre os canais K do retificador e, portanto, reduz a excitabilidade neuronal. Todos esses mecanismos participam do SIND.

Em modelos animais, observou-se que, nos estágios iniciais da dor neuropática que segue o dano neuronal, o SIND é eficaz contra a hipersensibilidade térmica e dinâmica, como consequência do aumento do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês, brain-derived neutrophic factor) no corno dorsal da medula.

A norepinefrina liberada na medula estimula os interneurônios colinérgicos que liberam acetilcolina, que é essencial para atenuar o efeito de hipersensibilidade da norepinefrina medular após lesão nervosa. O SIND é essencial para a analgesia endógena e é alvo de muitos medicamentos usados ​​no tratamento da dor neuropática. Portanto, a ativação do LC está associada à liberação de norepinefrina e à excitação de interneurônios colinérgicos na medula espinhal.

No contexto da dor neuropática crônica, os neurônios noradrenérgicos do CL são menos responsivos a estímulos nocivos, comprometendo a analgesia endógena, principalmente com relação à regulação anormal do glutamato da astroglia.

O glutamato é um regulador primário de excitação dos neurônios noradrenérgicos, agindo nos receptores AMPA. No SNC, existem dois tipos de transportadores de glutamato na astroglia que regulam o glutamato extracelular: transportador de glutamato 1 (GLT-1) e transportador de glutamato e aspartato.

Em ratos com hipersensibilidade crônica, o dano ao nervo periférico está associado à diminuição da expressão de GLT-1, por meio da ativação de histonas desacetilases (HDAC) e aumento das concentrações basais de glutamato extracelular. e menos liberação dele. Da mesma forma, os pacientes com dor neuropática estabelecida têm capacidade reduzida de inibição fisiológica descendente da dor.

A gabapentina é um anticonvulsivante também associado a efeitos analgésicos na dor neuropática e interage com a subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio modulados por voltagem que regulam a liberação de aminoácidos excitatórios na medula.

O SIND desempenha um papel importante na analgesia associada à gabapentina. A depleção ou bloqueio da sinalização noradrenérgica na medula de camundongos após a lesão do nervo periférico suprime o efeito analgésico da gabapentina.

A droga funciona de maneira semelhante em humanos; A administração oral da dose que produz analgesia pós-cirúrgica é acompanhada por um aumento na concentração de norepinefrina no líquido cefalorraquidiano de pacientes com dores nas articulações que serão submetidos à cirurgia ortopédica.

As informações juntas sugerem que o SIND desempenha um papel crítico na eficácia analgésica da gabapentina.

Embora a droga não exerça efeitos diretos nos receptores GABA ou na liberação medular de GABA, ela modifica a liberação de GABA no cérebro de forma diferenciada, dependendo da região do cérebro.

Em roedores com dor neuropática precoce, 2 a 3 semanas após a lesão do nervo periférico, a analgesia induzida pela gabapentina e a ativação dos neurônios LC são suprimidas pelo bloqueio dos receptores de glutamato AMPA. Além disso, a droga não apenas reduz a influência do GABA no LC, como também induz a liberação de glutamato no LC, com a ativação do SIND.

Em ratos, 2 a 3 semanas após a lesão do nervo periférico, o bloqueio seletivo de GLT-1 no LC suprime os efeitos da gabapentina nos níveis de glutamato e na hipersensibilidade. Portanto, a liberação de glutamato em astrócitos mediada por GLT-1 seria essencial para os efeitos analgésicos da gabapentina.

Os resultados juntos sugerem que a droga inibe a liberação pré-sináptica de GABA e induz a liberação de glutamato em astrócitos LC, aumentando assim a atividade neuronal de LC e SIND, pelo menos nos estágios iniciais da dor neuropática.

No entanto, ao contrário do que foi observado em modelos animais, a gabapentina muitas vezes não alivia completamente a dor neuropática em humanos, provavelmente porque a expressão de GLT-1 no LC diminui cerca de 80% em 8 semanas após a lesão neuronal (os estudos experimentais são realizados 3 a 4 semanas após a lesão do nervo periférico).