Carcinoma hepatocelular

Durante la última década se han realizado grandes avances en la vigilancia, diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular (CH), pero como las tasas de mortalidad siguen siendo elevadas, el diagnóstico precoz es vital para mejorar los resultados.

La ecografía hepática y la α-fetoproteína sérica son las pruebas de vigilancia más utilizadas. Sin embargo, su precisión para detectar el CH en etapa temprana no es óptima, por lo que se han propuesto nuevas pruebas.

Con las imágenes más modernas se ha logrado un diagnóstico no invasivo del CH altamente preciso y confiable, eliminando la necesidad de la biopsia hepática cuyo objetivo es la histológica; sin embargo, las biopsias ayudan cuando las lesiones carecen de rasgos radiológicos característicos. Las biopsias líquidas podrán ser más seguras que las tradicionales, y otra  opción  diferente de la biopsia hepática para detección de CH.

La evaluación no invasiva de la biología tumoral ha mejorado los resultados en los pacientes con CH, pero su manejo sigue siendo cada vez más complejo. Se han probado múltiples agentes terapéuticos nuevos, pero la cirrosis subyacente también podría afectar enormemente los resultados terapéuticos.

> Vigilancia del CH

El objetivo de un programa de vigilancia de CH es hacer el diagnóstico precoz en pacientes de alto riesgo, y brindar tratamientos curativos, con mejores resultados a largo plazo. En un estudio chino se comprobó que la ecografía y el dosaje de α-fetoproteína cada 6 meses mejoró la tasa de mortalidad del CH en pacientes con antecedente de hepatitis B.

Lamentablemente, dicen los autores, no se han hecho estudios en pacientes con cirrosis. De todos modos, acotan, los ensayos de observación muestran que hay mejores resultados si se pone en práctica la vigilancia (aunque pequeños en los pacientes con cirrosis). Los beneficios de la vigilancia también deben sopesar los daños potenciales físicos, financieros y psicológicos, y la posibilidad del sobrediagnóstico.

Actualmente, importantes sociedades científica recomiendan la vigilancia del CH en pacientes con cirrosis y en paciente de alto riesgo con hepatitis B. Es importante destacar que, aunque la erradicación de la hepatitis C con antivirales de acción directa da se acompaña de menor riesgo de CH, los pacientes con cirrosis todavía necesitan estudios de detección.

Se considera pacientes de alto riesgo a los individuos con hepatitis B, como los hombres asiáticos (>40 años) o mujeres asiáticas (>50 años), antecedentes familiares de CH, africanos o afroamericanos.

Otra definición de alto resigo tiene en cuenta la Clasificación PAGE-B (plaquetas, edad, sexo, hepatitis B). Los pacientes con cirrosis secundaria a la enfermedad por hígado graso no alcohólico tienen menor riesgo de CH que aquellos con hepatitis C o B, pero la elevada prevalencia del hígado graso no alcohólico hace que éste sea un factor de riesgo clave para el desarrollo del CH.

El CH también se ha observado en pacientes con hepatopatía grasa no alcohólica y sin cirrosis, aunque el riesgo es <1%. Debido a lo difícil que es diferenciar la fibrosis avanzada de la cirrosis, actualmente se recomienda la detección del CH mediante pruebas no invasivas, consistente con al menos la fibrosis avanzada.

Un problema importante de la vigilancia del CH es su infrautilización a pesar de su beneficio en la detección precoz de los tumores y la mejoría de la supervivencia global.

En la práctica clínica, la identificación de cirrosis en pacientes en riesgo también es subóptima, aunque las herramientas como el puntaje de fibrosis Fib-4, APRI (índice de riesgo plaquetario asparato aminotransferasa) y NAFLD (enfermedad del hígado graso no alcohólico) ha sido recientemente desarrolladas para ayudar a identificar a los pacientes en riesgo de fibrosis avanzada o cirrosis, lo que da lugar a su derivación al hepatólogo para la vigilancia del CH.

La ecografía hepática es una prueba de vigilancia estándar para el CH, aunque el paciente no presente α fetoproteína en suero, determinada cada 6 meses. Es una prueba más disponible y asequible que otras tecnologías de imagen, aunque su precisión para el hígado es limitada, debido a problemas técnicos. El agregado de la α-fetoproteína sérica mejora un promedio de 63% la sensibilidad a las pruebas de vigilancia.

Considerando la limitación de las pruebas de vigilancia estándar actuales, también ser recurre a estudios de diagnóstico por imagen, con contraste, tomografía o resonancia multifásica. La disponibilidad, el costo, el riesgo de los agentes de contraste, la radiación, así como la tolerancia del paciente (especialmente para la RNM) son consideraciones importantes a la hora de elegir el método de detección, y probablemente sea una limitación para la vigilancia.

Debido al alto costo de la vigilancia mediante RNM, se ha propuesto un protocolo de resonancia magnética abreviado, con resultados iniciales prometedores, comparables a la secuencia de RNM completa, pero todavía sin aplicación clínica habitual. La vigilancia basada en la TC no es muy frecuente, debido a los riesgos potenciales de la exposición repetida a la sustancia de contraste intravenoso y a la radiación.

Entre las pruebas de vigilancia sanguíneas, la forma más exhaustiva es el puntaje GALAD, con excelentes resultados en la detección precoz del CH. Este puntaje incluye 3 marcadores tumorales de la enfermedad (α-fetoproteína, α-fetoproteína L3% y, des-γ carboxiprotrombina) y 2 factores de riesgo demográfico (edad y sexo).

Se sostiene que para la detección precoz del CH y del carcinoma asociado a NASH, su rendimiento es superior al de la ecografía hepática. En cuanto a la biopsia líquida, las muestras incluyen células tumorales, ADN tumoral circulante y vesículas extracelulares.

La biopsia líquida, que detecta la circulación de células tumorales específicas del CH, la mutación o la metilación del ADN tumoral circulante y el perfil transcriptómico de las vesículas extracelulares, ha mostrado resultados prometedores para la detección precoz del CH. Este método todavía no está comercialmente disponible.

Si las imágenes o pruebas de marcadores tumorales son anormales, se puede establecer el diagnóstico de CH, según los rasgos característicos en la TC multifásica o la RNM, en pacientes en presencia de cirrosis. De otra manera, el diagnóstico de CH puede hacerse si se hallan lesiones histológicas que no muestran los signos radiológicos característicos de la enfermedad.

En EE. UU. se usa una clasificación (LI-RADS) que divide los hallazgos en5 tipos, según el tamaño, la imagen arteriovenosa de las fases de la TC multifásica, el umbral de crecimiento y el aspecto de la cápsula:

LI-RADS 1 y LI-RADS 2 clasifican las lesiones como definitivamente benignos y probablemente benignas, respectivamente, y puede ser monitoreado con un grado bajo de vigilancia regular.

LI-RADS 3 indica una probabilidad baja de CH y recomendándose la repetición o la obtención de imágenes después de 3-6 meses.

LI-RADS 4 indica CH probable pero no definitivo y se recomienda la participación interdisciplinaria para decidir sobre biopsias o repetición de imágenes dentro de los 3meses.

LI-RADS 5 indica CH definido.

Las guías europeas no adoptan este sistema  basado en imágenes hepáticas y el diagnóstico de CH puede establecerse para lesiones >1 cm con realce en fase arterial y lavado en fase retardada en TC o RM multifásicas.

Para el diagnóstico de CH, las guías europeas también suelen recomendar la ecografía mejorada con contraste, por su sensibilidad (62%) y especificidad (99%). Las guías europeas también recomiendan tomar una biopsia de todas las lesiones indeterminadas, independientemente de las probabilidades previas a la prueba.

Si bien hubo avances terapéuticos, el tratamiento sigue siendo limitado, debido a factores tumorales y de la hepatopatía subyacente. Los mejores resultados que se han obtenido se deben más a la detección precoz a través de los programas de vigilancia, la mejor selección de los tratamientos, avances en los tratamientos efectivos y el mejor manejo de la hepatopatía subyacente.

El pronóstico del CH depende del tamaño del tumor y su número; la presencia de α-fetoproteína sérica; el grado histológico; la invasión micro o macrovascular y las metástasis y, los fenotipos hepatocelulares mixto y colangiocelular.

La selección del tratamiento para el CH requiere un proceso de toma de decisiones complejo que considera la carga tumoral, el grado de disfunción hepática, las comorbilidades médicas y las preferencias de los pacientes. Por otra parte, el sistema de identificación de Barcelona tiene en cuenta el tamaño del tumor y la gravedad, con estadios de gravedad ascendentes: BCLC 0, BCLC-A; BCLC-B; BCLC-C y BCLC-D.

> Resección quirúrgica

La resección quirúrgica es potencialmente curativa y una opción terapéutica para pacientes elegibles con CH en estadio temprano.

Sin embargo, además de las características del tumor, como el tamaño, la ubicación y el número, la presencia de cirrosis y el grado de disfunción hepática secundario a la hepatopatía subyacente, incluida la hipertensión portal, son determinantes centrales de la resecabilidad.

No hay criterios quirúrgicos uniformes, pero generalmente, la resección se considera para los pacientes con 1-3 lesiones unilobares; sin evidencia radiográfica de invasión macrovascular o metástasis extrahepática y, con hipertensión portal mínima o nula, en ausencia de disfunción sintética. No hay muchas diferencias en los resultados utilizando resección o ablación por radiofrecuencia o, quimioembolización transarterial.

Una revisión sistemática de resección vs. tratamientos alternativos para el CH con trombo tumoral en la vena porta mostró mejores resultados con la resección.

La quimiorradioterapia neoadyuvante también ha sido propuesta para pacientes que probablemente se beneficien de la resección en el contexto de trombo tumoral de la vena porta, que podría llegar a ser más importante, con mayor eficacia de un tratamiento sistémico más nuevo.

Hasta ahora, el beneficio del tratamiento sistémico adyuvante o neoadyuvante en el contexto de resección o ablación por radiofrecuencia no se ha establecido. Una estrategia nueva no muy estudiada comparativamente es la radioembolización transarterial pre-resección, destinada a mejorar la resecabilidad con la reducción del tamaño tumoral e inducción de a hipertrofia del resto de hígado funcionante.

Una limitación importante de la resección o ablación es la recidiva tumoral, que a los 5 años, ocurre en más del 60% de los pacientes.