Tratamiento del insomnio

El insomnio es un trastorno de alta prevalencia que afecta al 10% -53,6% de la población, según el sistema de diagnóstico utilizado y la región geográfica. Los pacientes con insomnio pueden tener dificultades con la latencia del sueño, el mantenimiento del sueño y / o la calidad del sueño.

Aunque se ha recomendado la terapia cognitivo-conductual (TCC) como tratamiento de primera línea para el insomnio, su disponibilidad y accesibilidad siguen siendo demasiado limitadas para satisfacer las necesidades del paciente. Por otro lado, los enfoques farmacológicos se utilizan ampliamente en el tratamiento de pacientes con insomnio, y aproximadamente el 50% de los pacientes con insomnio estadounidenses y el 90% de los japoneses eligen la farmacoterapia.

Actualmente se utilizan varios medicamentos recetados y productos de venta libre (OTC) para tratar el insomnio, y estos incluyen benzodiazepinas (BZD), no benzodiazepinas (medicamentos no BZD o "Z"), antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor de melatonina y antagonistas del receptor de orexina.

Aunque varios metanálisis han comparado la eficacia y los peligros potenciales de las intervenciones farmacológicas para el trastorno de insomnio, existe un alto grado de heterogeneidad entre estudios debido a limitaciones metodológicas, lo que hace que los datos no sean concluyentes.

Por ejemplo, debido a que el insomnio es un trastorno crónico, es necesario establecer una relación de curso temporal para cada fármaco para comprender mejor sus propiedades eficaces. Sin embargo, los metanálisis anteriores se han basado en gran medida en la agregación de resultados en el momento final del tratamiento farmacológico (entre 2 días y 32 semanas), lo que puede haber resultado en una estimación sesgada de la eficacia farmacológica.

El metanálisis basado en modelos (MBMA) es un método eficaz que incorpora el impacto de la duración del tratamiento y otras covariables, lo que permite tener en cuenta parámetros como la relación tiempo-curso y la heterogeneidad entre estudios.

En el presente estudio, los modelos longitudinales se desarrollaron a través del método MBMA para describir el curso temporal de la latencia del sueño (SL), la vigilia después del inicio del sueño (WASO) y el tiempo total de sueño (TST) de cada fármaco hipnótico, con el objetivo de identificar los factores potenciales que influyen en los parámetros del sueño para ayudar a los médicos a tomar decisiones informadas sobre el tratamiento farmacológico del insomnio.

Aunque a menudo se prescriben diferentes formas de intervención farmacológica para el trastorno de insomnio, la eficacia comparativa entre varios fármacos sigue sin estar clara. Por lo tanto, realizamos este estudio para comparar cuantitativamente la eficacia de varias farmacoterapias para el insomnio mediante modelos.

Se realizaron búsquedas en las bases de datos de PubMed, EMBASE y Cochrane Library en busca de ensayos aleatorios controlados con placebo de medicamentos para el insomnio que se realizaron dentro de un período de tiempo designado (desde las fechas de inicio hasta el 16 de mayo de 2019).

Se establecieron modelos farmacodinámicos para describir el curso temporal de los cambios desde el inicio en los parámetros seleccionados del sueño. La calidad del sueño y las tasas de abandono también se compararon mediante un metanálisis de un solo brazo.

La calidad del sueño y las tasas de abandono también se evaluaron como resultados secundarios. Debido a las diferentes escalas de puntuación utilizadas en los estudios incluidos en nuestro análisis, la escala de calidad del sueño se estandarizó utilizando una escala Likert de 7 puntos, donde 1 = excelente y 7 = extremadamente deficiente.

La tasa de abandono se utilizó como un indicador integral de eficacia y seguridad, y se definió en este estudio como la interrupción del fármaco por cualquier motivo.

Dado que la mayoría de los estudios incluidos solo informaron los resultados de la calidad del sueño y las tasas de abandono en el punto final, no fue posible establecer modelos de curso temporal para estos parámetros. Por lo tanto, se realizó un metanálisis de un solo brazo para resumir la calidad del sueño y las tasas de abandono asociadas con cada fármaco para el período de tratamiento específico (4 ± 2 semanas); esto permitió entonces el cálculo de un valor estimado y un IC del 95%.

Se incluyeron en el análisis cuarenta y tres estudios que cubrieron 44 ensayos (14.535 pacientes). Los fármacos evaluados incluyeron flurazepam, quazepam, temazepam, triazolam, eszopiclone, zaleplon, zolpidem, zolpidem de liberación prolongada, suvorexant, ramelteon y doxepin.

Los modelos establecidos revelaron que la eszopiclona tenía la mayor eficacia en términos de latencia del sueño (SL), tiempo total de sueño (TST) y calidad del sueño, y también se asoció con las tasas de abandono más bajas.

 El efecto de suvorexant sobre el parámetro 'despertar después del inicio del sueño' (WASO) fue significativamente mayor que el de los otros fármacos analizados.

Aunque el insomnio es un problema de salud frecuente que a menudo se trata con farmacoterapia, las guías clínicas actuales para el insomnio no brindan información cuantitativa clara sobre las características de eficacia de los medicamentos relevantes. Con base en los datos de la literatura, por lo tanto, establecimos modelos farmacodinámicos para SL, WASO y TST para comparar cuantitativamente la eficacia de diferentes medicamentos aprobados por la FDA para el insomnio.

Encontramos que no hubo un efecto de tiempo-respuesta significativo sobre la eficacia relativa de los fármacos investigados, después de deducir la correspondiente respuesta al placebo. Por lo tanto, de acuerdo con nuestro modelo, el valor de ET50 de la eficacia relativa del fármaco se estimó en cero; esto significa que el inicio de acción de estos agentes fue muy rápido, alcanzándose la máxima eficacia inmediatamente después de la ingestión.

Además, identificamos la respuesta al placebo como un factor importante que contribuye a la eficacia del fármaco en los ensayos clínicos del sueño. Los valores de Emax_placebo (Emax de la respuesta al placebo) para SL, WASO y TST fueron aproximadamente 1,6, 1,0 y 1,8 veces los de los valores de Emax_drug (Emax de la eficacia relativa del fármaco), respectivamente. Los valores de ET50 de los grupos de placebo para SL, WASO y TST fueron 1.0 semana, 1.5 semanas y 1.6 semanas, respectivamente; es decir, la respuesta al placebo casi se estabilizó después de aproximadamente 6 semanas y tendió a ser estable.

Por lo tanto, en base a la observación de que una respuesta estable al placebo ayuda a identificar la verdadera diferencia entre los grupos de placebo y de fármaco, recomendamos establecer la duración del tratamiento de los ensayos clínicos futuros sobre el insomnio en al menos 6 semanas.