Famotidina

Desde la revisión original de famotidina de Campoli-Richards y Clissold (1986), se han publicado estudios adicionales sobre el uso terapéutico de este medicamento. Nuevos datos también han ayudado a aclarar ciertos aspectos de las propiedades farmacodinámicas de la famotidina y su eliminación en pacientes con disfunción renal o hepática. Si bien la revisión original se ha utilizado como base para una visión general de la famotidina, esta revisión actualizada enfatiza la contribución de datos nuevos importantes, con referencia a material más antiguo cuando sea de particular interés o no existan datos nuevos.

Tanto estudios in vitro e in vivo animales han demostrado que la famotidina es un antagonista específico de los receptores histamina H2, sin efecto agonista o antagonista sobre los receptores histaminérgicos H1, muscarínicos, nicotínico, α o β receptores. Difiere estructuralmente de sus predecesores, la cimetidina y la ranitidina, en tener un tiazol en lugar de un núcleo de imidazol o furano.

La famotidina produce una inhibición de la secreción de ácido gástrico in vivo y en la mayoría de las preparaciones de tracto gastrointestinal animal; sin embargo, algunos estudios in vitro (incluidos los estudios en células gástricas humanas) sugieren que el sitio de unión entre la famotidina y del receptor H2 es diferente del de la interacción ranitidina-receptor, ya que la famotidina se disocia más lentamente del receptor.

La ranitidina exhibió consistentemente inhibición competitiva, por otro lado, la famotidina pero no la ranitidina resistió el lavado de las preparaciones de tejido, lo que se considera característico de una interacción no competitiva del receptor. En términos molares, la famotidina es de 20 a 100 veces más potente que la cimetidina y de 6 a 17 veces más potente que la ranitidina para suprimir la secreción de ácido mediada por histamina y la actividad de adenilato ciclasa en el tejido gástrico.

En voluntarios sanos, las dosis orales únicas de famotidina 5, 10 y 20 mg disminuyen la producción de ácido estimulado por pentagastrina de manera dosis dependiente. Los estudios controlados con placebo que utilizaron una medición de pH de 24 horas en pacientes con antecedentes de úlcera duodenal revelaron una inhibición profunda de la acidez nocturna pero un efecto disminuido a insignificante durante el día para varios programas de dosificación terapéutica de famotidina oral o intravenosa.

La administración dos veces al día de famotidina 20 o 40 mg por vía oral puede proporcionar un mejor control de la acidez gástrica durante el día, y en un estudio de pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, este programa resultó en un mejor control de los episodios de reflujo. La administración de famotidina en una sola dosis diaria después de la cena versus la administración a la hora de acostarse extendió el período de reducción de la acidez nocturna. En pacientes críticos, la administración intravenosa de famotidina, generalmente en regímenes de 12 horas, elevó con éxito el pH gástrico por encima de 4 para el 80 al 90% de todas las mediciones por período de 24 horas.

En comparación con la cimetidina, la famotidina es de 20 a 50 veces más potente en función del peso para suprimir la acidez gástrica en pacientes con úlcera duodenal curada, y posee una acción de mayor duración. La famotidina es aproximadamente 8 veces más potente que la ranitidina y puede suprimir la producción de ácido gástrico por hasta 3 horas más, particularmente en pacientes con altas tasas basales de secreción gástrica. En general, sin embargo, famotidina 40 mg/día y ranitidina 300 mg/día divididas en 1 o 2 dosis tienen efectos similares sobre la secreción de ácido gástrico.

Además de suprimir la producción de ácido, la famotidina disminuye la producción de pepsina; la inhibición varía entre aproximadamente el 30 y el 90% de los valores basales. La famotidina no parece cambiar la concentración de pepsina en las secreciones gástricas; más bien, la producción de pepsina se reduce por la disminución en el volumen de secreciones gástricas inducidas por famotidina.

Guslandi y col. (1987) estudiaron la composición del moco gástrico en 20 pacientes con úlcera duodenal antes y después de 4 semanas de tratamiento con ranitidina 300 mg al acostarse o famotidina 40 mg al acostarse. La famotidina causó una disminución significativa (p <0.01) en la mucoprotección. Se informó un resultado similar para la cimetidina (Guslandi et al. 1981); sin embargo, la ranitidina no dicho tuvo efecto. A pesar de esta diferencia, la curación confirmada endoscópicamente estuvo presente en el 70% de los pacientes tratados con ranitidina y el 70% de los pacientes tratados con famotidina, y la curación fue independiente de la disminución del índice mucoprotector. En consecuencia, la importancia clínica de esta alteración durante el tratamiento agudo no está clara. Parece tener efectos mínimos sobre la secreción de bicarbonato, aunque la interacción entre antagonistas de los receptores H2 y las prostaglandinas gástricas es un área interesante para el estudio adicional.

Fuera del tracto gastrointestinal (por ejemplo, a nivel inmune, hemodinámico y respiratorio), la famotidina no parece producir efectos fisiológicos clínicamente significativos a través del bloqueo de los receptores de histamina H2. Tampoco la famotidina ha demostrado ningún efecto sobre los niveles de testosterona (a diferencia de la cimetidina, la famotidina no desplaza a la dihidrotestosterona de los sitios de unión a andrógenos), gonadotropinas o prolactina.

El tratamiento de 1 a 8 semanas con famotidina indujo hipergastrinemia estadísticamente significativa en algunos estudios; sin embargo, el aumento en las concentraciones séricas de gastrina generalmente no fue grande y se invirtió al suspender el medicamento. Los estudios realizados hasta la fecha no han revelado un efecto de la famotidina sobre el flujo sanguíneo hepático o el sistema de oxidasas de función mixta hepático; como resultado, la famotidina parece estar libre de efectos clínicamente significativos sobre el metabolismo de sustancias como la warfarina, la fenitoína, diazepam, teofilina o etanol.

Después de la administración oral de famotidina, las concentraciones plasmáticas máximas relacionadas con la dosis se alcanzan en 1 a 3,5 horas. Después de dosis orales únicas de 5, 10, 20 y 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas aumentan proporcionalmente; las tabletas de 20 y 40 mg producen concentraciones máximas de 0.04 a 0,06 mg/l y 0,075 a 0,10 mg/l, respectivamente.

En un estudio una concentración plasmática de 0,013 mg/l se asoció con un efecto antisecretor del 50%, aunque no existe una relación clara entre concentraciones plasmáticas de famotidina y curación de la enfermedad ulcerosa. La biodisponibilidad de la famotidina en suspensión o tabletas es aproximadamente del 43% y no se ve afectada por los alimentos.

El volumen aparente de distribución de famotidina en adultos normales y en pacientes con insuficiencia renal o hepática es de aproximadamente 1,2 l/kg. La unión a proteínas es relativamente baja, 16%. La famotidina penetra en la barrera hematoencefálica normal, produciendo una relación de concentración LCR/plasma de 0.06, 0.09 y 0.05 a las 2, 4 y 6 horas respectivamente después de la última dosis. Este valor es comparable con las proporciones reportadas para ranitidina y cimetidina.

La aparición de famotidina en la leche materna fue inferior a la concentración plasmática a las 2 y 4 horas, la relación de concentración leche materna/plasma fueron 0,41, 1,78 y 1,33 a las 2, 6 y 24 horas, respectivamente. La concentración máxima de famotidina detectada en la leche materna a las 6 horas no fue significativamente diferente de la concentración plasmática máxima materna a las 2 horas. Esto puede indicar un potencial de ingestión significativa de famotidina por parte del lactante.

La famotidina se excreta en la orina, del 20 al 40% de una dosis administrada por vía oral y el 70% de una dosis administrada por vía intravenosa, recuperada en la orina como fármaco inalterado. En la orina se detectan bajas concentraciones de su metabolito S-óxido (2%).

La vida media de eliminación de la famotidina en sujetos con función renal normal es de aproximadamente 3 horas, pero aumenta hasta 10 a 12 horas en pacientes con un clearance de creatinina por debajo de 30 ml/min, con un ajuste de dosis recomendado en pacientes con un clearance de creatinina de menos de 10 ml/min. La famotidina se elimina por diálisis. En pacientes con enfermedad hepática compensada o descompensada pero con función renal normal, la farmacocinética de la famotidina no parece diferir significativamente de la de los sujetos normales.

En ensayos anteriores no comparativos, el tratamiento con famotidina 40 mg diarios durante 6 semanas dio como resultado tasas de curación de la úlcera duodenal del 71 al 92%. Estudios comparativos recientes han demostrado que la famotidina 20 mg dos veces al día y la famotidina 40 mg al acostarse son igualmente efectivas en la curación de la úlcera duodenal y significativamente (p<0.001) superiores al placebo.

Las tasas de curación de la úlcera duodenal logradas con famotidina 40 mg al acostarse fueron del 75 al 95% a las 4 semanas y del 87 al 100% a las 8 semanas en pacientes adultos. Estas tasas fueron similares o significativamente mejores que las alcanzadas con cimetidina 800 mg al acostarse (77 a 85% a las 4 semanas) o con ranitidina 300 mg diarios, ya sea una vez a la hora de acostarse o en 2 dosis divididas (67 a 90% a las 4 semanas y 90 al 100% a las 8 semanas).

En un estudio de pacientes de edad avanzada (> 65 años) con úlcera duodenal, 9 de los 12 receptores de famotidina y los 10 receptores de ranitidina habían curado las úlceras después de 8 semanas de tratamiento. La famotidina fue al menos igual de efectiva, y en algunos estudios fue significativamente más efectiva para aliviar el dolor y los síntomas de las úlceras duodenales que la ranitidina o la cimetidina. El estudio que examinó la recaída de la úlcera duodenal encontró que la famotidina 20 o 40 mg diarios es significativamente (p <0.01) superior al placebo en la prevención de la recurrencia de la úlcera.

La famotidina 40 mg al día resultó en tasas significativamente más altas de curación de la úlcera gástrica (p <0.01) y de alivio de los síntomas (p <0.05) después de 4, 6 y 8 semanas en comparación con el placebo. Las dosis de 20 mg dos veces al día y 40 mg por la noche de famotidina, fueron igualmente efectivas en la curación de la úlcera gástrica luego de 4 u 8 semanas de tratamiento.