El perfil de tolerabilidad y seguridad de la famotidina

El descubrimiento en la década de 1970 de agentes específicos capaces de inhibir selectivamente la acción de la histamina (H) en el receptor H2 en las células parietales revolucionó el manejo de los trastornos relacionados con el ácido.

Mediante la inhibición de la secreción de ácido gástrico, los antagonistas de los receptores H2 promueven la curación de las úlceras gástricas y duodenales y la esofagitis erosiva. Los antagonistas de los receptores de H2 se encuentran entre los medicamentos recetados con mayor frecuencia en el mundo. Actualmente, cinco de estos agentes, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y roxatidina, están disponibles en todo el mundo. Como clase, los antagonistas del receptor de H2 son bien tolerados y tienen una baja incidencia de efectos secundarios. La mayor parte de la literatura publicada sobre los perfiles de seguridad de agentes individuales se deriva de estudios clínicos de indicaciones específicas.

Sin embargo, el uso generalizado de los antagonistas de los receptores H, exige una revisión exhaustiva de toda la información disponible sobre posibles problemas de seguridad que pueden haber surgido con una experiencia clínica más extensa. Dicha revisión es particularmente oportuna dada la posibilidad de cambiar la disponibilidad de estos medicamentos de prescripción solo a venta libre, como ya ha ocurrido en algunos países.

Un total de 7483 pacientes se inscribieron en 27 ensayos de famotidina en úlcera duodenal o gástrica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), síndrome de Zollinger-Ellison (ZES), úlcera anastomótica o dispepsia.

Todos menos dos ensayos se realizaron en condiciones de diseño paralelo y doble enmascarado con placebo u otro antagonista del receptor H, como control. Los otros dos estudios se realizaron en pacientes con ZES en condiciones abiertas.

Los pacientes tenían un diagnóstico primario de úlcera gástrica (6 ensayos, 1249 pacientes), úlcera duodenal (4 ensayos, 2564 pacientes), ERGE (12 ensayos, 2581 pacientes), úlcera o dispepsia anastomótica (3 ensayos, 1063 pacientes) y ZES (2 ensayos, 26 pacientes). De estos 7483 pacientes, 4966 recibieron tratamiento con famotidina oral, 1630 con placebo, 765 con ranitidina y 96 con gefarnato; Los 26 pacientes con ZES recibieron famotidina sola o en combinación con otras terapias.

Entre los pacientes tratados con famotidina, el 61% eran hombres, el 82% eran blancos y la edad media general fue de 46,3 años (rango, 17 a 96 años). Las distribuciones de edad, sexo y raza de los pacientes que recibieron famotidina fueron similares a los pacientes que recibieron agentes de comparación. La mayoría de los pacientes (4544, 61%) recibieron tratamiento diario con drogas por más de 30 días. Casi el 70% (3418) de los pacientes tratados con famotidina fueron tratados con una dosis diaria total de 40 mg. Los pacientes fueron tratados con una dosis fija, excepto en los dos ensayos en ZES donde las dosis fueron tituladas. Los datos de los 26 pacientes con ZES están excluidos porque sus dosis diarias fueron tituladas.

La incidencia de eventos adversos graves que ocurrieron en pacientes tratados con famotidina fue similar a la de los pacientes tratados con placebo. Se informaron seis muertes en pacientes tratados con famotidina en los estudios analizados; cinco se consideraron definitivamente no relacionadas con el tratamiento del estudio, y una se consideró probablemente no relacionada. Se informaron eventos adversos clínicos no fatales graves en 66 pacientes tratados con famotidina. Tres de estos (miositis, una gran convulsión y un episodio de hemorragia gastrointestinal) se consideraron relacionados con el fármaco.

El perfil de tolerabilidad de la famotidina fue constante independientemente de la duración del tratamiento. Tanto los porcentajes generales de pacientes que informaron al menos un evento adverso clínico como la distribución de eventos adversos por sistema corporal fueron similares en los ensayos de uso agudo (a corto plazo) y de mantenimiento de famotidina.

Las proporciones de pacientes con al menos un evento adverso de laboratorio fueron similares en los grupos de tratamiento de famotidina y de comparación, al igual que las frecuencias de eventos adversos de laboratorio individuales. Los eventos adversos de laboratorio más comúnmente reportados en todos los grupos de tratamiento fueron aspartato aminotransferasa (AST) elevada niveles de alanina aminotransferasa (ALT).

Las incidencias generales de niveles elevados de AST y ALT en cada uno de los grupos de tratamiento, excluyendo pacientes con ZES, fueron las siguientes: famotidina, 1.8% y 2.2%; placebo, 2.3% y 2.7%; ranitidina, 1.3% y 2.0%; y gefarnato, 0% y 1.2%, respectivamente.

No hubo tendencias relacionadas con la dosis para ninguno de los eventos adversos de laboratorio en el grupo de famotidina con la posible excepción de los cambios en los niveles de creatinina sérica. Se encontraron niveles elevados de creatinina sérica en 0.2%, 0.4% y 0.9% de los pacientes tratados con dosis diarias de 20 mg, 40 mg y 60 mg o más, respectivamente. Ninguno de los eventos adversos de laboratorio relacionados con la creatinina sérica se consideró grave. La incidencia general en el grupo de famotidina (0,5%) fue comparable a la de los pacientes tratados con placebo (0,4%) o ranitidina (0,5%). La explicación de los cambios observados en los niveles medios de creatinina sérica no está clara, ya que la famotidina no parece alterar la secreción tubular renal de creatinina.

La tolerabilidad de la famotidina se evaluó adicionalmente en varios ensayos clínicos realizados después de que el medicamento fuera aprobado para uso clínico. Los datos están disponibles para 71.607 pacientes tratados con famotidina en estudios posteriores a la comercialización, lo que representa aproximadamente 13.000 pacientes-años de experiencia. En general, estos estudios no utilizaron un estándar uniforme de recopilación de datos. En la mayoría de los casos, se llevaron a cabo en entornos menos supervisados ​​que los estudios de investigación. Sin embargo, proporcionan información importante sobre la tolerabilidad de la famotidina en una gran cohorte de pacientes, lo que permite la identificación potencial de reacciones adversas poco frecuentes.

La mayoría de los eventos adversos informados fueron coincidentes o relacionados con la enfermedad, y solo ocho se informaron específicamente como reacción adversa a la famotidina. Estos ocho incluyeron dos informes de dolor de cabeza y un informe de rubor, insomnio, onicólisis, fotosensibilidad, erupción cutánea y aumento de peso. Hubo 331 muertes que ocurrieron dentro de los 12 meses de la primera fecha de prescripción de famotidina. La edad media de los pacientes que murieron (71 años) fue considerablemente mayor que la de toda la población de estudio (53 años). Las causas más comunes de muerte fueron el cáncer y la cardiopatía isquémica, lo que sería coherente con la distribución por edad de los pacientes.

Los eventos adversos graves individuales más comunes informados durante el uso comercializado con famotidina fueron muerte y trastornos psicológicos, seguidos de hepatitis, trombocitopenia y erupción cutánea. Estos también se han informado con otros antagonistas de los receptores H2. Aunque es posible que no se hayan identificado afecciones adicionales raras y graves relacionadas con la famotidina a través del sistema de informe espontáneo, es poco probable que tengan una incidencia de más de 1 en 100.000 pacientes.

La evidencia clínica acumulada de ensayos de investigación, estudios posteriores a la comercialización e informes de uso comercializado indican que la famotidina es bien tolerada. Sin embargo, ciertos eventos de posibles consecuencias clínicas merecen una discusión especial. Estos eventos incluyen posibles interacciones farmacológicas, el riesgo de desarrollo de eventos adversos cardiovasculares o hematológicos, el uso de famotidina en pacientes con insuficiencia renal o hepática y el uso de famotidina durante el embarazo.

A través de su unión al citocromo P-450, algunos antagonistas de los receptores de H2 pueden alterar el perfil farmacocinético de los fármacos metabolizados por ese sistema. La famotidina tiene una baja afinidad por el citocromo P-450,4g5 y, por lo tanto, es poco probable que induzca clínicamente alteraciones significativas en el metabolismo oxidativo del fármaco. De hecho, los estudios en humanos han demostrado que la famotidina no afecta el aclaramiento de diazepam, fenitoína, o procainamida. Además, las proporciones medias de tiempo de protrombina no se alteraron después del tratamiento concomitante con famotidina y warfarina en comparación con el tratamiento con warfarina solamente.

La teofilina no se modificó en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) a largo plazo que recibieron tratamiento concomitante con 40 mg de famotidina una vez al día durante 4 días. Estos resultados están de acuerdo con un estudio que no encontró ningún efecto de la famotidina sobre el aclaramiento de teofilina en voluntarios sanos. En contraste, Dal Negro et al2 informaron que el aclaramiento de teofilina se retrasó significativamente después de 8 días de terapia con famotidina (40 mg al acostarse) en siete pacientes con EPOC y enfermedad por úlcera péptica. Sin embargo, este estudio utilizó un diseño de etiqueta abierta no comparativo, y la población del estudio tenía niveles de teofilina inusualmente bajos al inicio del estudio.