Farmacocinética clínica de la famotidina

En la medida en que el ácido gástrico desempeña un papel importante en el desarrollo de lesiones de la mucosa gastroduodenal (por ej., úlcera y erosión), la inhibición de la secreción de ácido gástrico por un antagonista del receptor de histamina H2 se ha considerado una piedra angular en el tratamiento y la prevención de la enfermedad ulcerosa péptica y otras condiciones relacionadas.

La famotidina es un antagonista del receptor H2 que ha ganado rápidamente una amplia aceptación clínica debido a su potente efecto antisecretor y su potencial de interacción farmacológica relativamente bajo. Está estructuralmente relacionado con la cimetidina y la ranitidina, pero posee un núcleo de tiazol en lugar de un núcleo de imidazol (cimetidina) o un núcleo de furano (ranitidina). Estas diferencias estructurales pueden estar asociadas con las diferencias en su potencia antisecretora, farmacocinética e interacción farmacológica.

La famotidina es aproximadamente 20 y 7.5 veces más potente que la cimetidina y la ranitidina, respectivamente, en la inhibición de la secreción de ácido gástrico basal en humanos. Ensayos terapéuticos anteriores han demostrado que la famotidina tiene una eficacia terapéutica comparable con los antagonistas de los receptores H2 anteriores en el tratamiento de la úlcera gástrica y duodenal, cuando se compararon dosis farmacológicamente equivalentes.

1. Farmacocinética después de dosis intravenosas únicas

Después de la administración intravenosa de famotidina, el perfil de concentración plasmática del fármaco exhibe un decaimiento biexponencial con una vida media de distribución (t ½ α) de 0,18 a 0,5 h y una vida media de eliminación (t ½ β) de 2,59 a 4 h en adultos sanos voluntarios).

1.1 Distribución

El volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vss) y durante la fase logarítmica lineal terminal (Vz) de famotidina obtenida de voluntarios adultos sanos varía de 0,94 a 1,33 l/kg. Estos valores son en gran medida comparables con los de cimetidina y ranitidina. Los valores de volumen de distribución (Vd) obtenidos de sujetos sanos no parecen diferir significativamente de los observados en pacientes con insuficiencia renal o cirrosis hepática. El análisis de los datos acumulativos en la literatura sugiere que el Vd de la famotidina puede disminuir con el envejecimiento.

Dicke et al. han demostrado que la famotidina se transfiere a través de la placenta humana a una velocidad similar a la de otros antagonistas de los receptores H2 (es decir, cimetidina, ranitidina y nizatidina). La cimetidina y la ranitidina se excretan en la leche materna humana en proporciones leche/plasma que varían de 3 a 12 y de aproximadamente 1 a 4, respectivamente. La famotidina también se excreta en la leche materna humana en una proporción leche/plasma media de 1,78 a las 6 h después de una dosis oral única de 40 mg. Suponiendo que la concentración máxima (Cmáx) de la famotidina después de una dosis oral de 40 mg es de aproximadamente 100 µg/l, la cantidad máxima de medicamento que podría ingerir un lactante menor de 1 año se calcularía aproximadamente 0.14 mg/día o 0,015 a 0.04 mg/kg/día. Si esta estimación supuesta es correcta, la excreción de famotidina en la leche materna humana sería clínicamente insignificante.

Se afirma que los antagonistas de los receptores H2, particularmente la cimetidina, producen efectos secundarios neurológicos (por ejemplo, confusión mental). Debido a que se ha sugerido que el desarrollo de neurotoxicidad de estos fármacos se asocia con altas concentraciones de fármacos en plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR), la distribución de la famotidina en el sistema nervioso central (SNC) es de interés clínico. Famotidina se distribuye en el LCR a una proporción media de concentración de LCR/plasma de 0,12 a las 4 h después de la administración oral en pacientes con barrera hematoencefálica intacta. La proporción es menor que la de la cimetidina (0,24) pero puede ser algo mayor que la de la ranitidina (0,06 a las 4 h después de la dosis).

La distribución o penetración de la famotidina y posiblemente otros antagonistas de los receptores H2 en el SNC puede aumentar en pacientes con una barrera hematoencefálica funcionalmente interrumpida por trauma, neurocirugía o inflamación.

1.2 Metabolismo

En la actualidad, el óxido S de famotidina es el único metabolito conocido de la droga en humanos. Después de la administración intravenosa de famotidina, aproximadamente del 2 al 8% de la dosis se recuperó en orina como óxido S de famotidina en humanos. Estudios anteriores han demostrado que el clearance no renal (CLNR) de la famotidina consistía en solo del 21 al 33% del clearance plasmático total (CL). Por lo tanto, el metabolismo hepático de la famotidina solo haría una contribución menor a la eliminación general del medicamento. La actividad biológica del óxido S de famotidina, si existe, es actualmente desconocida.

1.3 Eliminación

La famotidina se excreta predominantemente sin cambios en la orina. Después de una infusión intravenosa, la recuperación urinaria de la forma inalterada varió de 67 a 79% durante 72 h. Además, debido a que el clearance renal (CLR) de la famotidina obtenida de voluntarios sanos (por ej., aproximadamente 300 ml/min) excede por mucho el valor normal de la tasa de filtración glomerular (100 a 120 ml/min), se considera que esta droga es eliminada por los riñones a través de la filtración glomerular y la secreción tubular renal.

De hecho, la eliminación renal de famotidina se reduce en pacientes con insuficiencia renal, en proporción al clearance de creatinina (CLCR). El CLR fue independiente de la dosis después de la administración oral de famotidina de 5 a 40 mg en voluntarios sanos, lo que sugiere que la secreción tubular renal del fármaco no sería saturable a una dosis terapéutica estándar o habitual. La eliminación biliar o fecal de famotidina no se ha estudiado en humanos.

2. Unión a proteínas plasmáticas

La famotidina se une débilmente a las proteínas plasmáticas. La fracción unida a proteínas determinada varió de 12,3 a 18,3%; las fracciones unidas in vivo evaluadas en plasma obtenidas de 5 sujetos sanos que recibieron 40 mg de famotidina por vía oral variaron de 9,6 a 28,3%. El hecho de que la famotidina se una débilmente a las proteínas plasmáticas implica que tendría un bajo potencial de interacción farmacológica en los sitios de unión a proteínas plasmáticas. Hasta la fecha, no se han informado resultados que sugieran una posible interacción farmacológica con otros agentes terapéuticos en los sitios de unión a proteínas, según el conocimiento de los autores.

3. Farmacocinética después de dosis orales únicas

Después de la administración oral de famotidina, las concentraciones plasmáticas del fármaco alcanzan la C_max en un momento (t_max) de alrededor de 1,9 a 3,7 h después de la dosis. Después de la administración oral de famotidina en un rango de dosis de 5 a 40 mg, la C_max, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y la cantidad de fármaco inalterado excretado en la orina (Ae) estuvieron en gran medida relacionados con la dosis, lo que sugiere que la biodisponibilidad oral de este fármaco es independiente de la dosis. La t½β observada después de una dosis oral única osciló entre 2,5 y 3,5 h en voluntarios sanos, sin diferencias apreciables entre las 3 formulaciones de dosificación (tableta, cápsula y suspensión).

La famotidina se absorbe de forma incompleta después de la administración oral, debido probablemente a su baja solubilidad en lípidos. Independientemente de la formulación (tableta o cápsula), la biodisponibilidad oral absoluta osciló entre 40 y 49%, basado en las AUC plasmáticas. La biodisponibilidad oral de famotidina estimada a partir del Ae también fue comparable con esa estimación. Los alimentos no parecen afectar la biodisponibilidad de famotidina. Sin embargo, se ha demostrado que la administración conjunta de un potente antiácido con una capacidad neutralizante de 150 mEq (Mylanta II 30 ml) redujo la C_max y el AUC de famotidina en un 20 a 30% en comparación con los valores obtenidos después de la administración de famotidina sola. No obstante, la administración conjunta no afectó su t_max , por lo que no está claro si una reducción de 20 a 30% en la biodisponibilidad tendría alguna implicancia clínica. No se observó interacción significativa con el medicamento cuando el antiácido se ingirió 2 h después de la dosis de famotidina.

4. Farmacocinética durante la administración de dosis múltiples

Aunque la famotidina a menudo se administra durante un período prolongado, hay poca información disponible sobre su comportamiento farmacocinético durante la administración de dosis múltiples. Durante la administración oral repetida de famotidina 20 mg 3 veces al día, la C_max y las concentraciones plasmáticas mínimas (C_min) del fármaco fueron en gran medida constantes (es decir, aproximadamente 100 y 50 µg/L, respectivamente) durante 8 semanas en voluntarios sanos. Morgan y Stambuk (1986) informaron que no se observó acumulación significativa en la C_min  de famotidina no solo en voluntarios sanos sino también en pacientes cirróticos con función renal normal. Por lo tanto, no parece haber evidencia firme que indique que la farmacocinética de la famotidina podría ser no lineal durante un régimen de dosificación a largo plazo. Se requieren más estudios para evaluar las características farmacocinéticas durante la administración de dosis múltiples.

1. Edad

La disposición farmacocinética de famotidina en voluntarios sanos de edad avanzada ha sido estudiada por Lin et al. (1988) después de la infusión intravenosa y por Inotsume et al. (1989) después de la administración oral. Lin y col.  mostraron que en ancianos (65 a 74 años) había un CL de famotidina aproximadamente 50% menor (0,19 l/h/kg) que en jóvenes (23 a 32 años, 0,39 l/h/kg). Los pacientes de edad avanzada también tuvieron una t½β del fármaco significativamente prolongado (4,1 h) en comparación con los voluntarios jóvenes (2,9 h). La razón para que el grupo de ancianos tenga un CL y CLR reducidos de famotidina es más probable que sea una reducción relacionada con la edad en el flujo plasmático renal, la tasa de filtración glomerular o la función tubular renal, y/o una combinación de éstas.

Dado que Somogyi et al. (1980) han demostrado que el Vd de la cimetidina se reduce en proporción a la edad, es interesante preguntar si lo mismo ocurre con la famotidina. Aunque no se han realizado estudios sistemáticos, el análisis retrospectivo de datos sugiere que el Vd de la famotidina puede disminuir con el envejecimiento. Sin embargo, no está claro si un cambio relacionado con la edad tendría alguna implicancia clínica. Kraus y col. (1990) estudiaron la farmacocinética de famotidina en 10 pacientes pediátricos de 2 a 7 años con función renal normal durante un período de convalecencia de cirugía cardíaca. Los parámetros farmacocinéticos intravenosos medios obtenidos de estos pacientes fueron en gran medida comparables con los obtenidos de voluntarios adultos sanos. No hay datos disponibles sobre estos parámetros en recién nacidos o lactantes.

2. Estado de enfermedad

2.1 Insuficiencia renal

Debido a que la famotidina se elimina principalmente a través de los riñones como se discutió anteriormente, se espera que los pacientes con insuficiencia renal tengan un CLR disminuido y una t½β prolongada. Estudios previos han demostrado que en pacientes con insuficiencia renal, tanto el CL como el CLR de famotidina se redujeron en proporción a su CLCR individual. En pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, CLCR <10 ml/min), el CL de famotidina se redujo a un valor inferior a 5 l/h y la t½β se prolongó a un rango de 12 a 27 h.

Los estudios previos sugieren fuertemente que la dosis de mantenimiento de famotidina para pacientes con insuficiencia renal debe reducirse de acuerdo con el CLCR individual. Takabatake et al. (1985) han recomendado que la dosis de famotidina para pacientes con insuficiencia renal moderada y grave se reduzca al 50 y 25% de la dosis estándar, respectivamente.