Asma y enfermedad invasiva por neumococo en niños

Streptococcus pneumoniae sigue siendo una de las causas más frecuentes de enfermedad invasiva, como sepsis y meningitis, y una causa frecuente de neumonía bacteriana, otitis media aguda y rinosinusitis.¹ Aunque estas enfermedades pueden ocurrir tanto en niños sanos como en niños con patología crónica, su incidencia y gravedad son significativamente mayores en aquellos con enfermedad subyacente crónica.

La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) es una causa principal de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En 2000, antes de la introducción de la vacuna conjugada neumocócica 7 valente (PCV7), se produjeron aproximadamente 14.5 millones de episodios de ENI entre los niños, de 5 años de edad, lo que resultó en 826000 muertes estimadas (11% de todas las muertes en ese grupo de edad).³

La vacuna conjugada neumocócica heptavalente (PCV7) se introdujo en los Estados Unidos en 2000, y la vacuna conjugada neumocócica 13 valente (PCV13) la reemplazó en 2010. Las guías actuales de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) ⁴ de EE. UU y la Academia de Pediatría (AAP)⁵ recomiendan 4 dosis de PCV13 (a los 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad) y una dosis de la vacuna de polisacárido neumocócico 23 valente (PPSV23) a los 2 años de edad para niños con condiciones consideradas de alto riesgo para ENI o tan pronto como sea posible después de un diagnóstico de enfermedad crónica después de los 2 años.

Las condiciones de alto riesgo incluyen pérdida de líquido cefalorraquídeo o implantes cocleares; diabetes; Infección por VIH o inmunodeficiencias (congénita, adquirida o secundaria a medicamentos); asplenia anatómica o funcional, de células falciformes y otras hemoglobinopatías; neoplasias; y enfermedades crónicas como las cardiológicas, pulmonares, renales o hepáticas crónicas. Actualmente, la vacuna PPSV23 se recomienda para pacientes con asma solo si son tratados con dosis altas de corticoides orales.^4,5 El asma es la enfermedad crónica más común en la infancia.⁶

Afecta a 6.5 millones de niños solo en los Estados Unidos,⁷ con millones más en todo el mundo, y su prevalencia aumentó constantemente desde la década de 1980 hasta al menos la década de 2000.⁷ En un estudio anterior en el que los autores informaron un mayor riesgo de ENI en niños con asma y adultos involucrados durante un período de tiempo (1995-2002) en que la mayoría de los niños no habrían recibido PCV,⁸ y una revisión sistemática de ENI en asma incluyó solo 1 estudio pediátrico en la era de PCV.⁹ El objetivo de los autores es evaluar la evidencia actual sobre el riesgo de ENI en niños con asma después de la introducción de PCV.

> Criterios de búsqueda y selección

Se realizaron búsquedas en 4 bases de datos electrónicas (Medline, registro de ensayos clínicos de la Colaboración Cochrane, Literatura de ciencias de la salud de América Latina y el Caribe, e Índice acumulativo de literatura de enfermería y de salud aliada) hasta octubre de 2018.

La búsqueda se realizó utilizando las siguientes palabras clave: "infecciones neumocócicas,” “enfermedad neumocócica invasiva,” “neumonía neumocócica”, “asma o sibilancias," así como los términos correspondientes de encabezados de temas médicos, restringidos a niños “desde el nacimiento hasta los 18 años de edad”. También se realizaron búsquedas en las referencias de las publicaciones incluidas, así como en otras fuentes de datos no bibliográficas, como los sitios web de la industria farmacéutica.

Los criterios de inclusión fueron (1) cohortes o estudios de casos y controles que incluyeron niños con y sin asma; (2) evaluación de ENI (definida como el aislamiento de S. pneumoniae de un fluido normalmente estéril (sangre, líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, líquido peritoneal, líquido pericárdico, aspirado quirúrgico, líquido óseo o articular mediante cualquier prueba de diagnóstico de laboratorio) con asociación de morbilidad o mortalidad; (3) poblaciones que ya recibieron PCV7, vacuna conjugada neumocócica de 10 valente, o PCV13, pero no PPSV23; (4) sin restricción de idioma.

Los criterios de exclusión fueron (1) datos no específicos para niños con asma informados en el análisis de la población, (2) descripción de morbilidad o mortalidad por ENI en niños con asma pero en ausencia de un grupo de control, y (3) revisiones, cartas, resúmenes, o artículos que carecen de información suficiente en inglés para la síntesis o análisis de datos.

Los resultados primarios fueron la aparición de ENI como se definió, y la neumonía neumocócica. Los resultados secundarios, si estaban disponibles, fueron los ingresos hospitalarios, la mortalidad, la duración de la estadía en el hospital, el ingreso a la UCI, la necesidad de asistencia respiratoria invasiva, el uso de medicamentos adicionales (además de la mediación de base del paciente), todas las causas de neumonía y los costos asociados con enfermedad

> Abstracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo

Los títulos, resúmenes y citas fueron analizados de forma independiente por 2 investigadores (J.A.C.-R. y E.F.), y cualquier desacuerdo se resolvió por consenso después de la discusión. Los revisores evaluaron de forma independiente el texto completo de todos los estudios para su inclusión en función de los criterios para la intervención de la población, el diseño del estudio y los resultados.

Después de obtener informes completos de estudios potencialmente relevantes, reevaluaron de forma independiente la elegibilidad. Si la información estaba incompleta, se intentó contactar a los autores. El riesgo de sesgo al incluir ciertos estudios se evaluó de acuerdo con la Escala de Newcastle-Ottawa.^{10, 11}

> Análisis de datos

Cuando fue factible, se calcularon los odds ratios (OR) agrupados con intervalos de confianza (IC) del 95%. La heterogeneidad se evaluó mediante la prueba I² (≤ 25% ausencia de sesgo; 26% –39% sin importancia; 40% –60% moderado; 60% –100% substanciales).¹²

Para abordar la variabilidad entre los estudios para cada resultado de interés, se utilizó un metaanálisis de efectos fijos cuando había una baja heterogeneidad (I², 40%), y un metaanálisis de efectos aleatorios cuando se detectó una alta heterogeneidad (I2 $ 40%). Los metaanálisis se realizaron utilizando Stata versión 14.0 (Stata Corp, College Station, TX) o el software Review Manager 5.3 (2014; The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca).

Se identificaron un total de 125 estudios inicialmente en las bases de datos y otras fuentes. Después de excluir duplicados, se revisaron 123 resúmenes, se excluyeron 112 estudios porque no cumplían los criterios de inclusión.

Se evaluaron once artículos de texto completo, y 5 de ellos^13–17 cumplieron con los criterios de inclusión para la síntesis cualitativa, de los cuales 4¹³-¹⁶ también cumplieron los criterios para la síntesis cuantitativa o metaanálisis. Los otros 6 estudios se excluyeron porque se realizaron antes de la introducción de PCV7 (n = 3), ^{8, 18,19} no proporcionaron datos específicos por estado de asma (n=1),²⁰ o no incluyeron datos pediátricos (n = 2 ).^21,22

Los 5 estudios identificados se publicaron de 2010 a 2016. Un estudio fue un análisis de casos y controles de niños con y sin ENI¹³ e incluyó 3294 niños (45 con asma; 782 con ENI y 2512 en el grupo control), 3 eran cohortes retrospectivas, ^14-16 y el quinto estudio fue un estudio retrospectivo de los informes de laboratorio de microbiología de 586 casos de ENI de 2001 a 2007.¹⁷

El último estudio no se incluyó para la síntesis cuantitativa. En ninguno de los estudios, los autores informaron por separado el sitio del líquido del que se aisló la infección neumocócica.

Entre los 4 estudios incluidos para la síntesis cuantitativa o metaanálisis, 3 se realizaron en los Estados Unidos, ^{13, 14,16} y 1 en Corea¹⁵. Pelton y colaboradores¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ informaron sobre la misma cohorte, con un total de 26,5 millones de personas en seguimiento por año, incluidos 1,23 millones de niños por año con asma.

En la tercera cohorte retrospectiva, ¹⁵ los autores informaron 398 casos de ENI entre 935106 participantes (467294 con asma) en 2010 y 428 casos de IPD entre 952295 participantes (482155 con asma) en 2011, pero no estaba claro si las poblaciones en riesgo eran diferentes para cada uno de los 2 años.

Pilishvili y colaboradores¹³ definieron la ENI sobre la base del aislamiento de Pneumococo de un sitio normalmente estéril en un programa activo de vigilancia bacteriana central, y el asma se definió mediante cuestionarios. Pelton y colaboradores¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ definieron ENI y asma usando códigos de Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9), mientras que Kwak y colaboradoresl¹⁵ usaron los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión.

Pilishvili y colaboradores¹³ incluyeron niños de 6 años de edad, y Pelton y colaboradores¹⁴ informaron estimaciones separadas para niños de 5 y 5 a 17 años de edad; en contraste, Kwak et al¹⁵ y Weycker et al¹⁶ informaron estimaciones para niños de 18 años. Pilishvili y colaboradores ¹³ incluyeron niños de un grupo de edad para el que se recomendó PCV7 y ajustaron sus análisis al recibir una dosis ≥ de PCV7, Pelton afirmó que los datos del estudio se recopilaron durante un período en el que el 89% de los niños de 2 años habían recibido 3 dosis de PCV7 y Kwak y colaboradores¹⁵ solo mencionan que los niños que no recibieron corticoides orales y los niños con asma de 6 años de edad fueron excluidos de recibir PCV13 y PPSV23.

Pilishvili et al¹³ fue financiado por los CDC y la Oficina del Programa Nacional de Vacunas, Pelton y colaboradores¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ fueron financiados por P?zer Ink y Kwak y colaboradores¹⁵ fueron financiados por Pfizer Korea.

> Resultados primarios

Los autores de los 5 estudios informaron ENI.^13–17 Pilishvili y colaboradores¹³ informaron que el 27% de los pacientes con ENI tenían asma en comparación con el 18% de los pacientes en el grupo control, para un odds ratio ajustado (aOR) de 1.8 (IC 95% = 1.50-2.22).

Pelton y colaboradores ¹⁴ informaron tasas de ENI (por 100000) de 11.6 para niños, 5 años con asma (en comparación con 7.3 para niños sanos) y 2.3 para niños de 5 a 17 años con asma (en comparación con 1.1 para niños sanos); las tasas ajustadas (RR) fueron 1.6 (1.0–2.4) y 2.1 (1.4–3.2) para cada grupo de edad, respectivamente. Kwak y colaboradores ¹⁵ informaron aOR de 2.08 (1.25–3.45) en 2010 y 3.26 (1.74–6.11) en 2011 para ENI entre niños con asma versus niños sin asma. Weycker y colaboradores informaron una tasa de ENI de 3.7 por 100000 para niños con asma (en comparación con 2.5 para controles sanos), con un RR ajustado de 1.5 (1.1–2.0).

El metaanálisis de ENI reveló una estimación agrupada de 1.90 (1.63–2.11) usando un modelo de efectos fijos y 1.90 (1.63–2.21) usando un modelo de efectos aleatorios. Hubo baja heterogeneidad (I2 = 1.7%; P = .40) entre los estudios. Los estudios de Pelton y colaboradores ¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ se informaron sobre la misma cohorte.

Solo las estimaciones informadas por Pelton y colaboradores¹⁴ se incluyeron en el análisis agrupado porque informaron los datos sobre preescolares y escolares por separado. En cambio, en un análisis de sensibilidad que incluye datos de Weycker et al¹⁶, la estimación agrupada permaneció prácticamente sin cambios (OR 1.86 [1.48–2.35]). Hsu y colaboradores¹⁷ no se incluyeron en el metaanálisis de ENI porque solo informaron datos sobre neumonía.