Supresión adrenal por glucocorticoides en niños

Los glucocorticoides (GCs), incluidos los corticosteroides inhalados (CI) son esenciales para el tratamiento de muchos trastornos pediátricos y han llevado a mejoras significativas en los resultados de diversas enfermedades. La supresión del eje Hipotalámico-Hipofisario-Adrenal (HHA) o supresión adrenal (SA), es un posible efecto secundario de la terapia con GCs y puede asociarse con morbilidad e incluso muerte.^1–3

El eje HHA está bajo regulación circadiana y opera en un circuito de retroalimentación negativa para regular la secreción de cortisol. El hipotálamo libera hormona liberadora de corticotropina (CRH), que estimula la glándula hipófisis para liberar hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que, a su vez, estimula las glándulas suprarrenales para secretar cortisol.

El cortisol tiene efectos inhibitorios tanto en la liberación de CRH a nivel del hipotálamo como en la liberación de ACTH a nivel de la hipófisis, disminuyendo a su vez la producción y secreción de cortisol.

Los GCs exógenos ejercen una retroalimentación negativa a nivel del hipotálamo y la glándula pituitaria, que conduce a una reducción en la CRH y la ACTH y en algunos casos a hipoplasia o atrofia adrenocortical. Estos cambios se asocian con disminución de la producción de cortisol que conduce a insuficiencia adrenal (IA). La IA secundaria a exposición exógena a GCs también se conoce como supresión adrenal (SA).^3–5

La SA es la forma más común de IA tanto entre niños como adultos.^6,7 A pesar de ser una condición tratable, la falla de las medidas preventivas adecuadas o el tratamiento retrasado ha llevado a morbilidad y muerte innecesarias en individuos con IA incluyendo SA.^6–8

Los síntomas de SA a menudo son inespecíficos (Recuadro 1) y pueden pasar desapercibidos hasta que un estrés fisiológico (enfermedad, cirugía, lesión) precipita una crisis adrenal.⁶ También se ha reportado crisis adrenal en ausencia de estrés fisiológico, probablemente secundaria a  signos o síntomas de SA no reconocidos.^2,6 La SA sintomática incluida la crisis suprarrenal se puede prevenir reconociendo a los niños en riesgo y administrando reemplazo fisiológico de GCs y/o dosis más altas de GCs durante los momentos de estrés.^3,6

Un estudio reciente que evaluó la incidencia nacional de SA sintomática en niños en Canadá notificó 46 casos, incluyendo 6 (13%) casos de crisis suprarrenal durante los últimos 2 años, con 37/46 (80%) de los niños utilizando CI solo o en combinación con otra forma de GC.⁸

La evidencia bioquímica asintomática de la SA es considerablemente más frecuente, con casi 100% de los pacientes teniendo SA inmediatamente después de la interrupción de la terapia sistémica a dosis altas, pero significativamente menos frecuente si se mide después de días o semanas o si se está expuesto a otras formas de tratamiento con GCs.^9–12

A pesar de la clara evidencia de morbilidad asociada con la SA en la población pediátrica, las guías basadas en evidencia sobre el cribado y el manejo de estos niños en riesgo es deficiente. Existen pocos factores de riesgo conocidos para el desarrollo de SA sintomática; por lo tanto, la carga de la detección y el manejo de la SA bioquímica asintomática debe equilibrarse con el riesgo de morbilidad y mortalidad severas en un subconjunto de pacientes.

Hay una falta de consenso entre los  endocrinólogos pediátricos sobre el enfoque de manejo de niños en riesgo de SA, y como resultado, los médicos que prescriben tratamiento GC pueden tener una guía limitada sobre cómo mantener seguros a sus pacientes.

Dentro de este artículo de revisión, este grupo de trabajo compuesto por endocrinólogos pediátricos, pediatras y otros especialistas pediátricos quienes prescriben con frecuencia tratamiento GC presenta la mejor evidencia disponible sobre riesgo, detección, evaluación y tratamiento de la SA mientras se reconocen las controversias que existen sobre su manejo. La intención de esta revisión es llamar la atención sobre esta importante entidad y permitir al lector crear un enfoque informado y práctico para el manejo de los pacientes en riesgo.

> SA en niños tratados con GCs sistémicos

La evidencia clínica y bioquímica de la SA ha sido bien descripta en niños después de la interrupción de dosis terapéuticas de GCs sistémicos.^10,12–14 La exposición a GCs sistémicos a corto plazo se asocia con una SA más transitoria.^15,16

En la práctica, la exposición durante más de 2 semanas se utiliza como umbral de riesgo de SA clínicamente importante.⁶

Se ha reportado que la duración de la SA después de una exposición prolongada a GCs es de hasta 2 años.^9,12 La SA sintomática, incluyendo crisis adrenal y muerte, está bien documentada en relación con la terapia con GCs sistémicos.^3,8,13,17 Una dosis más alta es un factor de riesgo,¹⁸ mientras que una mayor duración y el momento de la administración de los GCs (tarde vs. mañana y diario vs. día por medio) son riesgos teóricos.^5,18,19 No se halló literatura que explore el riesgo de la exposición intermitente y repetida a GCs.

> SA en niños tratados por asma con CI

La SA sintomática asociada con el uso de CIs es rara pero importante y el riesgo puede reducirse usando la dosis más baja de CI suficiente para mantener un control aceptable del asma, como se describe en las guías actuales.^20–22 Las guías nacionales para el manejo del asma recomiendan consultar con los especialistas si los niños o adolescentes cumplen criterios para tratamiento con dosis altas (o moderadas) de terapia con CI.^20–22

Ha habido más de 90 informes de casos en la literatura de crisis suprarrenal o muerte secundaria al uso de CIs para el tratamiento del asma.^1,23–25 Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y la dosis, además de la forma de administración del CI, juegan un papel en el riesgo de SA,² y por lo tanto, las dosis asociadas con un mayor riesgo de SA difieren entre medicamentos (Tabla 1).

Los clínicos pueden considerar el uso de la terapia con CIs en dosis altas según lo definido por las guías de asma como un factor de riesgo importante para SA, particularmente porque la literatura actual no proporciona umbrales claros para el riesgo de SA.^{8, 11,20–22,26–28}

Una excepción importante a esta regla es la fluticasona, un CI que se ha asociado con la mayoría de los casos de SA sintomática en dosis diarias de 500 μg o mayores (500 μg es una dosis moderada para niños ≥ 12 años en algunas guías).^{1,2,4,8,24,29,30} Además, la ciclesonida, un CI comparativamente más nuevo, parece haber reducido el riesgo de SA,^{2,4,20,25,31,32} aunque se han notificado casos a dosis altas.³³

Si bien la mayoría de los casos de SA sintomática han sido reportados en niños expuestos a altas dosis de CIs, hay raros casos reportados en aquellos que reciben dosis bajas a moderadas,^2,33 destacando la importancia de la consideración de la SA en niños que presentan posibles signos o síntomas de SA independientemente de la dosis de CIs. Por el contrario, mientras la terapia con dosis altas de CIs aumenta el riesgo de SA, muchos niños que reciben tratamiento a altas dosis no se suprimen.¹¹

Un estudio reciente de asociación genómica sugiere que una variante genética común podría conducir a la susceptibilidad a la SA en pacientes expuestos a CIs pero se necesitan más estudios para apoyar este hallazgo.³⁴

También hay muchas variantes genéticas del gen del receptor GC, que se cree que explicarían la amplia variación interindividual en la sensibilidad a los GCs⁵ y varios polimorfismos de un solo nucleótido que se han asociado con la reactividad del eje HHA,³ lo que probablemente explicaría en parte la variabilidad en la susceptibilidad a la SA.

Otros posibles factores que contribuyen a la variabilidad entre pacientes en el desarrollo de SA incluyen la técnica del inhalador, la edad y la gravedad del asma que pueden afectar tanto la deposición del CI en los pulmones como la cantidad absorbida en la circulación sistémica.

Además de la terapia con dosis altas de CIs, la exposición a cursos de GCs sistémicos para el tratamiento del asma pone a los niños en riesgo de SA.^1,2,4,31 Lograr un buen control del asma con el uso experto del tratamiento preventivo, incluyendo el CI dosificado adecuadamente, evitará exacerbaciones y reducirá la necesidad de cursos a largo plazo y/o repetidos de GC.³⁵

Otros posibles factores de riesgo incluyen el uso concomitante de corticosteroides intranasales, el bajo índice de masa corporal y la exposición acumulativa a GCs.^2,8 No se ha encontrado que la duración de la exposición a los CIs sea un factor de riesgo; sin embargo, la mayoría de los estudios ha examinado exposiciones de 6 semanas o más.^3,5,11,34

Los médicos deben estar al tanto de las dosis de CIs contenidas en los inhaladores combinados y deben considerar el uso de aquellos que aumentan el riesgo de SA según el componente corticoideo incluido (Tabla 1).

> SA en niños tratados con otras formas de GCs

Los estudios sobre el riesgo de SA relacionado con los corticosteroides intranasales solo han tenido resultados variables, aunque su uso en conjunción con los CIs se considera un factor de riesgo.^36–38

Mientras que el uso de corticosteroides tópicos de potencia baja a moderada rara vez se asocia con un riesgo de SA,³⁹ han habido informes de casos de SA sintomática y características cushingoides en lactantes que reciben GCs tópicos potentes durante > 1 mes con el mal uso de la medicación.⁴⁰

La SA sintomática asociada con características cushingoides también se ha reportado con GCs oculares.⁴¹ La SA se ha asociado con GCs intraarticulares en adultos.⁴²

Los estudios sugieren que los niños que reciben CIs para esofagitis eosinofílica o enfermedades intestinales inflamatorias están en riesgo de SA.^8,43,44

> Medicamentos que potencian los efectos sistémicos de los GCs

Los inhibidores de CYP3A4, incluyendo varios medicamentos antirretrovirales, agentes antifúngicos y antidepresivos seleccionados, prolongan la vida media biológica de los GCs. Estos medicamentos han sido reportados en varios casos de SA sintomática asociada con dosis relativamente bajas de CIs, y asociados con una duración prolongada de la SA después de la exposición sistémica a GCs.^10,45,46

> Disminución gradual de GCs

No hay evidencia que respalde un enfoque específico de reducción gradual de los GCs para la prevención de la SA.^3,47 Se ha demostrado que la reducción gradual de los GCs no impide la SA.¹²

Los GCs deben ser disminuidos o discontinuados a una velocidad dictada por la condición subyacente para mantener la remisión de la enfermedad; si no está indicado para la prevención de la recaída de la enfermedad, se debe evitar una reducción prolongada para prevenir la exposición innecesaria al GC.

El reemplazo fisiológico de GC debe prevenir los síntomas de SA,⁶ por lo que  debe considerarse evaluar el eje HHA antes de discontinuar o reducir los GCs por debajo de una dosis fisiológica (equivalente a < 8 mg/m²/día de hidrocortisona) en niños que han recibido cursos prolongados de GCs (Tabla 2, Equivalencias de dosis de GCs).

Pueden ocurrir síntomas de abstinencia a los GCs durante una disminución gradual y pueden simular síntomas de SA a pesar de la evidencia bioquímica de la integridad del sistema HHA o el reemplazo GC adecuado.⁴⁸ Los médicos deben ser conscientes de esta posibilidad, y deben evaluar una posible SA y modificar el descenso en consecuencia.

> Pruebas para la SA

La evaluación de la IA, incluyendo la SA, es un desafío para los médicos debido a la falta de estandarización de las pruebas de cortisol y a la falta de asociación clínica con los umbrales de cortisol establecidos utilizados para el diagnóstico.^49,50

De particular interés son los ensayos de generación más nuevos que incluyen al inmunoensayo Roche Cortisol II, que puede medir niveles de cortisol aproximadamente un 30% más bajos que el inmunoensayo Roche anterior.⁵¹ Los médicos deben conocer los umbrales asociados con el ensayo utilizado en su laboratorio local.

Los umbrales de cortisol citados en esta sección surgen de estudios que han empleado inmunoensayos de generaciones previas, y como tales, deben ser interpretados con cuidado.

El cortisol a primera hora de la mañana (07:00–09:00) a menudo se utiliza en la detección de la IA. El cortisol matutino es específico para el diagnóstico de IA si es ≤ 100 nmol/l (≤ 3,6 μg/dl) en individuos con un ciclo normal de sueño-vigilia en quienes los GCs son suspendidos por al menos 24 horas.^52,53 Los GCs con una duración de acción más larga deben suspenderse por más de 24 horas.

Los médicos deben considerar la seguridad de discontinuar la terapia con GCs para evaluar y modificar su enfoque en consecuencia (Tabla 3).

Dado que la producción de cortisol tiene regulación circadiana, un cortisol matutino bajo es un predictivo pobre de la SA en lactantes y niños que no tienen un ciclo regular de sueño-vigilia, por lo que están indicadas pruebas dinámicas.⁵⁴

Un valor de cortisol a primera hora de la mañana de ≥ 350–500 nmol/l (≥ 13-18 μg/dl) puede predecir una función normal del eje HHA.^53,55,56

La Guía Farmacéutica y Terapéutica de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica sobre los efectos secundarios endocrinos de los CIs sugiere que un valor de cortisol matutino de 275 nmol/l (10 μg/dl) puede considerarse como un umbral de screening en pacientes asintomáticos.² Sin embargo, no hay un único punto de corte absoluto para el cortisol matutino que se pueda utilizar para descartar con seguridad la SA.

Por lo general, se requieren pruebas de provocación para el diagnóstico de IA central, incluyendo la SA. En la práctica clínica se utilizan pruebas de estimulación con ACTH a dosis estándar (250 μg) y bajas (1 μg) para la evaluación de la IA central con un debate significativo sobre cuál es superior; algunos estudios sugieren que la prueba de estimulación de dosis baja es significativamente más sensible pero menos específica, con otros estudios no apoyando este hallazgo.^50,55,57

Umbrales máximos de cortisol de 440–600 nmol/l (16–22 μg/dl) son comúnmente utilizados para descartar IA pero esto varía entre estudios e instituciones ya que muchos factores deben ser considerados al interpretar los resultados (ej., prueba de cortisol, tiempo de extracción de cortisol en relación a la administración de corticotropina, medicamentos que afectan la unión del cortisol, hora del día).^{54, 58,59}  

Por lo tanto, los clínicos deben consultar sus protocolos locales para obtener orientación sobre la preparación y los procedimientos apropiados que se requieren para evaluar el eje HHA (Tabla 3).

La producción de cortisol es significativamente mayor durante el estrés fisiológico en individuos sanos.⁶⁰ Los individuos con IA están en riesgo de crisis suprarrenal durante una enfermedad, cirugía, o lesión. La enfermedad gastrointestinal es el precipitante más común de crisis adrenal.⁶¹

En la práctica, la dosis de estrés de GCs se proporciona ante un estrés fisiológico para prevenir la crisis adrenal en niños con IA (Tabla 4).^13,17,62 Actualmente no hay datos suficientes para recomendar la cobertura GC durante la actividad moderada a extrema o el estrés emocional.^{6, 63}

La hidrocortisona es el medicamento de elección para la dosis de estrés, particularmente durante la crisis adrenal debido a su efecto mineralocorticoide (Tabla 4).⁶¹ Sin embargo, en la práctica, mientras se recibe terapia GC sistémica activa, la dosis de estrés para una enfermedad moderada a menudo se proporciona utilizando la misma forma de GC que se usa para tratar la enfermedad en lugar de la hidrocortisona (ver Tabla 2 para potencias relativas).

Los niños con SA sintomática requieren reemplazo fisiológico diario de GC (Tabla 4).² El reemplazo diario de GC es también una consideración importante en niños con evidencia bioquímica clara de SA,⁶⁴ incluso en ausencia de síntomas bien definidos, pero sigue siendo controvertido entre los endocrinólogos pediátricos, sin literatura que apoye o refute este enfoque.

La hidrocortisona, con su corta vida media, es el fármaco de elección para el reemplazo diario, con una dosis de aproximadamente 8 mg/m²/día considerada fisiológica.^65,66

Mientras que la dosis de hidrocortisona tres veces al día es la atención estándar en la IA primaria,⁶⁶ muchos endocrinólogos administran la dosis una o dos veces al día en la SA, con dosis más altas en la mañana para reducir la supresión continua de la producción de cortisol matutino endógeno en pacientes asintomáticos.

No hay evidencia para apoyar este enfoque, pero en la práctica, es utilizado por varios miembros de este grupo de trabajo con el supuesto de que la IA en casos de SA asintomática es parcial y que este enfoque ayudará a reducir el riesgo de una supresión prolongada. Los médicos deben ser conscientes de la corta vida media de la hidrocortisona y proporcionar la dosis dos o tres veces por día si un niño es sintomático y tres veces por día durante momentos de estrés.^6,67,68

Los inductores potentes del CYP3A4, como fenobarbital, carbamazepina o rifampicina, pueden disminuir la concentración sérica de los GCs, llevando a la necesidad de un ajuste de dosis en el contexto de síntomas continuos o mala respuesta a la dosis de estrés en el manejo de la SA.^69,70

> ¿Cómo se puede reducir el riesgo de SA y crisis adrenal?

A pesar de ser en gran medida prevenible, se sigue reportando morbi-mortalidad asociada con la SA. Se sugiere considerar las siguientes medidas para reducir este riesgo:

1. Educación clínica y conciencia sobre el riesgo de SA, incluyendo una comprensión de la frecuencia relativamente alta de SA en pacientes tratados con ≥ 500 mcg de fluticasona o terapia con CIs a altas dosis según lo definido por las guías nacionales o internacionales para el asma.

2. Los médicos deben recetar la dosis efectiva más baja de GC con reevaluación periódica. Si la dosis diaria de GC es apropiada, los GCs deben administrarse por la mañana para minimizar la supresión del eje HHA.

3. Las familias deben ser educadas sobre el riesgo de SA con una comprensión de que los beneficios de la terapia GC superan los riesgos y que la adherencia a la medicación y el seguimiento clínico son las mejores medidas preventivas para la SA sintomática.

4. Todos los niños con posibles signos o síntomas de SA, incluyendo pobre crecimiento, y con historia actual o reciente de uso de GCs/CIs deben evaluarse para detectar SA. Los niños sintomáticos con evidencia bioquímica de SA deben ser tratados con reemplazo fisiológico de 1. GC y GCs de dosis de estrés (Tabla 4).