Inmunoterapias para COVID-19

Los enfoques terapéuticos para mitigar la lesión pulmonar aguda grave asociada con la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) han entrado rápidamente a ensayos clínicos principalmente en observaciones anecdóticas y pocos estudios clínicos.

Junto con los síntomas clínicos relacionados con la invasión viral, la respuesta molecular reportada conocida como tormenta de citoquinas ha atraído la mayor atención, tanto en la prensa científica como la prensa en general, como causa de lesión de órganos.

La hipótesis de que sofocar esta tormenta con terapias antiinflamatorias dirigidas a reducir la interleucina-6 (IL-6), la IL-1 o incluso el factor de necrosis tumoral podría ser beneficiosa ha dado lugar a varios ensayos en curso. La evidencia anecdótica de ensayos clínicos no controlados ha sugerido un posible efecto beneficioso, y anti-IL-6 ha demostrado ser eficaz en el receptor de antígeno quimérico T (CAR-T) y síndrome de respuesta a la citoquina (CRS).

Sin embargo, los intentos anteriores en ensayos clínicos aleatorizados para bloquear la tormenta de citoquinas asociadas con otras infecciones microbianas y con sepsis no han tenido éxito y, en algunos casos, han empeorado los resultados.

La redundancia de la acción de la citoquina, el retraso en la intervención y el papel esencial de estas citoquinas en la recuperación y la vigilancia inmunitaria se han propuesto como posibles explicaciones para estos hallazgos.

Los primeros informes de China enfatizaron las concentraciones plasmáticas elevadas de IL-6 y proporcionaron una justificación para la introducción de terapias anti-IL-6 (tocilizumab y sarulimab) en ensayos clínicos aleatorizados.

Sin embargo, los resultados de los primeros estudios sugirieron que las concentraciones plasmáticas de IL-6, aunque elevadas por encima de los valores obtenidos de pacientes de control saludables, eran modestas, especialmente cuando se comparan con la tormenta de citoquinas asociada con el shock séptico.

Aunque estudios controlados más recientes indican que las concentraciones plasmáticas de IL-6 pueden estar en el rango observado en las infecciones bacterianas, el curso de tiempo del cambio es muy diferente; en algunos casos, las concentraciones en pacientes con COVID-19 parecen aumentar con el tiempo con la gravedad de la enfermedad y el empeoramiento de la función pulmonar.

Estas dinámicas distinguen claramente la respuesta del SARS-CoV-2 de la que se ve en la sepsis.

Además, estudios previos de sepsis establecieron que las concentraciones de IL-6 podrían ser un indicador de la magnitud de la respuesta inflamatoria en lugar de la causa de la lesión de órganos. Por lo tanto, es importante preguntarse si los enfoques terapéuticos actuales sólo se dirigen a los síntomas o están modulando la enfermedad en sí.

Poco se sabe sobre las concentraciones de otros mediadores proinflamatorios o antiinflamatorios en pacientes con COVID-19. Interpretar los cambios en las concentraciones de citoquinas —todas parecen estar elevadas— sin parámetros celulares inmunes adicionales no proporciona claridad sobre la base molecular de COVID-19 ni sobre estrategias de tratamiento potenciales.

De hecho, cuando se miden en pacientes infectados con SARS-CoV-2, las concentraciones de IL-10 (la citoquina más inmunosupresora del cuerpo) también son elevadas, lo que podría conducir a una conclusión diferente para los enfoques terapéuticos y en la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad.

Del mismo modo, existe la preocupación de que la supresión del sistema inmunitario innato y adaptativo para hacer frente al aumento de las concentraciones de citoquinas, como la elevada IL-6, podría permitir la replicación viral sin restricciones, suprimir la inmunidad adaptativa y retrasar los procesos de recuperación.

Perdido en el entusiasmo actual por los enfoques antiinflamatorios de la infección por SARS-CoV-2 está el creciente reconocimiento de que potentes mecanismos inmunosupresores también son frecuentes en estos pacientes.

Este enfoque recuerda a lo observado en las primeras investigaciones de la inflamación inducida por sepsis, ya que fue casi una década más tarde que la contribución de la supresión inmune a la sepsis fue generalmente aceptada.

Como era de esperar, las infecciones nosocomiales secundarias, a menudo con patógenos generalmente asociados con la supresión inmune, están presentes en hasta el 50% de los pacientes hospitalizados. Este cuadro inmunológico temprano de la infección por SARS-CoV-2 es uno que comparte muchas similitudes con la sepsis bacteriana, pero se deben observar algunas diferencias.

En particular, la modesta respuesta inflamatoria y la supresión progresiva y profunda de la inmunidad adaptativa en COVID-19 en relación con la sepsis aboga tal vez por un enfoque terapéutico diferente. El apoyo a la inmunidad protectora del huésped debe considerarse como un componente esencial de cualquier intervención terapéutica, de igual importancia o tal vez mayor importancia que la tormenta de citoquinas.

¿Cuál es el enfoque más racional para apoyar la inmunidad protectora del huésped?

Varios estimulantes inmunológicos en el arsenal clínico están disponibles para pacientes infectados con SARS-CoV-2. Centrarse en los agentes que apuntan a la inmunidad adaptativa en general, y la función de células T en particular, parece ser el enfoque más racional, basado en la observación de la pérdida progresiva de células T.

Los inhibidores de la vía del ligando de muerte programada o inhibidores de punto de control, como nivolumab y pembrolizumab (anti PD-1), han redefinido el cáncer y algunas otras infecciones virales.