Directrices de tratamiento de pacientes con infección por COVID-19

Antecedentes

Los primeros casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se informaron desde Wuhan, China a principios de diciembre de 2019, ahora se sabe que es causada por un nuevo beta-coronavirus, denominado coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV -2). En un lapso de meses, COVID 19 se ha convertido en una pandemia debido a su transmisibilidad, extendiéndose a través de los continentes con el número de casos y muertes aumentando diariamente.

Aunque la mayoría de las personas infectadas exhiben una enfermedad leve (80% +), el 14% tiene una enfermedad grave y el 5% tiene una enfermedad crítica incluyendo ventilación invasiva debido al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)

La mortalidad parece ser más común en las personas mayores y en aquellos con comorbilidades, como enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiovascular y diabetes, los jóvenes sin comorbilidades también parecen estar en riesgo de enfermedades críticas, incluida la insuficiencia multiorgánica y la muerte.

Ha habido un número creciente de estudios publicados rápidamente en línea y en revistas académicas; sin embargo, algunos de estos pueden ser de calidad limitada y se publican previamente sin suficiente revisión por pares. Se necesita una evaluación crítica de los estudios existentes para determinar si la evidencia existente es suficiente para respaldar las estrategias de manejo propuestas actualmente.

Dada la rápida propagación global del SARS CoV-2 y la dificultad para los proveedores de primera línea sobrecargados y los encargados de formular políticas para mantenerse al día sobre la literatura emergente, IDSA ha reconocido la necesidad de desarrollar una guía rápida para el tratamiento de COVID-19. El panel de pautas utilizó un proceso metodológicamente riguroso para evaluar la mejor evidencia disponible y proporcionar recomendaciones de tratamiento.

También se están desarrollando dos pautas adicionales sobre pruebas de diagnóstico y prevención de infecciones. Estas pautas se actualizarán con frecuencia a medida que la literatura sustantiva esté disponible y sea accesible en una interfaz web y de dispositivo fácil de navegar: http://www.idsociety.org/covid19guidelines.

El objetivo de estas recomendaciones es informar a los pacientes, médicos y otros profesionales de la salud al proporcionar la última evidencia disponible.

Resumen Ejecutivo

COVID-19 es una pandemia con una incidencia cada vez mayor de infecciones y muertes. Muchas terapias farmacológicas se están utilizando o considerando para el tratamiento. Dada la rapidez de la literatura emergente, IDSA sintió la necesidad de desarrollar pautas actualizadas y basadas en evidencia para apoyar a los pacientes, médicos y otros profesionales de la salud en sus decisiones sobre el tratamiento y manejo de pacientes con infección por COVID-19.

A continuación se resumen las recomendaciones con comentarios relacionados con la guía de práctica clínica para el tratamiento y manejo de COVID-19. Una descripción detallada de los antecedentes, métodos, resumen de evidencia y justificación que respaldan cada recomendación, y las necesidades de investigación se pueden encontrar en línea en el texto completo.

En resumen, según la metodología GRADE, las recomendaciones se etiquetan como "fuertes" o "condicionales". La palabra "recomendar" indica recomendaciones fuertes y "sugerir" indica recomendaciones condicionales.

En situaciones en las que se consideró que las intervenciones prometedoras tenían pruebas insuficientes de beneficio para respaldar su uso y con posibles daños o costos apreciables, el panel de expertos recomendó su uso en el contexto de un ensayo clínico.

Estas recomendaciones reconocen la actual "brecha de conocimiento" y apuntan a evitar recomendaciones favorables prematuras para intervenciones potencialmente ineficaces o dañinas.

Resumen de la evidencia

Dos ECA de pacientes con COVID confirmado con neumonía leve (p. Ej., Tomografía computarizada positiva sin necesidad de oxígeno) o infección no grave ingresados ??en el hospital tratados con hidroxicloroquina (HCQ) informaron mortalidad a los 14 días, progresión clínica (progresión radiológica en la tomografía computarizada) ), mejoría clínica, falla del aclaramiento virológico (PCR) y eventos adversos (ambos)

Además, identificamos cuatro publicaciones que describen tres ensayos de tratamiento combinado con HCQ más azitromicina (AZ) entre pacientes hospitalizados con COVID-19 que informan sobre los resultados de mortalidad, falla del aclaramiento virológico (evaluado con prueba de PCR) y eventos adversos (es decir , prolongación significativa del intervalo QT que conduce a la interrupción del tratamiento).

Beneficios

La mejor evidencia disponible actualmente no pudo demostrar o excluir un efecto beneficioso de HCQ en la progresión clínica de COVID-19 (según lo inferido por los hallazgos radiológicos; RR: 0.61; IC 95%: 0.26, 1.43; ver Figura s2), o en el aclaramiento viral mediante pruebas de PCR, aunque una proporción algo mayor en el grupo HCQ experimentó una mejoría clínica (RR: 1.47; IC 95% 1.02, 2.11).

Sin embargo, la certeza en la evidencia se calificó como muy baja principalmente debido a los tamaños de muestra pequeños (datos escasos), cointervenciones y riesgo de sesgo debido a limitaciones metodológicas. Además, los resultados seleccionados deben considerarse indirectos, ya que los resultados importantes del paciente (por ejemplo, mortalidad, tasa de progresión a SDRA y necesidad de ventilación mecánica) no estaban disponibles.

Los estudios que evaluaron la adición de azitromicina al HCQ proporcionaron comparaciones indirectas del fracaso del aclaramiento virológico con los controles históricos. El riesgo observado de mortalidad entre los pacientes que recibieron HCQ + AZ durante la estancia hospitalaria fue del 3,4% (6/175 pacientes). Sin embargo, una tasa de mortalidad estimada en una cohorte no tratada no se proporcionó en el manuscrito.

En comparación con la falta de eliminación viral en los controles históricos (falla virológica del 100%), 12 pacientes sintomáticos se compararon en el día 5 o 6 de un hospital separado en Francia. Los pacientes que recibieron tratamiento con HCQ + AZ experimentaron numéricamente menos casos de falla virológica (43% de falla virológica combinada; 29/71 pacientes).

Hay una certeza muy baja en esta comparación del efecto del tratamiento, principalmente debido al sesgo de selección de muy alto riesgo, lo que hace que cualquier afirmación de efectividad sea altamente incierta. Además, confiar en los resultados intermedios, como el aclaramiento viral para determinar los resultados importantes para el paciente (incluida una reducción en el desarrollo de neumonía, hospitalización o ingreso en la UCI, o la necesidad de intubación) agrega otra capa de imprecisión.

Daños

Dos estudios describieron una prolongación significativa del intervalo QT en 10 de 95 pacientes tratados, lo que resultó en un aumento del intervalo QT a más de 500 ms o la interrupción del tratamiento con HCQ / AZ, lo que ilustra el alto riesgo de arritmias clínicamente relevantes para este tratamiento. Además, también se han publicado varios informes de casos de prolongación del intervalo QT relacionados con la hidroxicloroquina.

En otro estudio de cohorte prospectivo en 224 pacientes no infectados con COVID con LES que recibieron cloroquina o hidroxicloroquina para atención de rutina, ocurrieron efectos secundarios gastrointestinales en el 7% de los pacientes [21].

Se han publicado varios informes de casos que citan el riesgo de una prolongación del intervalo QT, torsades de pointes y taquicardia ventricular en pacientes que reciben azitromicina sola. En un gran estudio de cohorte, los pacientes que tomaron un ciclo de azitromicina de cinco días tuvieron un mayor riesgo de muerte cardíaca súbita con una razón de riesgo de 2.71 (1.58-4.64) frente a 0.85 (0.45-1.60), en comparación con los pacientes que no recibieron antibióticos o amoxicilina, respectivamente.

Dado el efecto acumulativo sobre la conducción cardíaca observado con hidroxicloroquina y azitromicina, si esta combinación se usara en el contexto de un ensayo clínico, estaría indicada la monitorización del ECG de referencia y de seguimiento, así como la vigilancia cuidadosa de otros medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT.

El aclaramiento renal representa el 15-25% del aclaramiento total de hidroxicloroquina, sin embargo, no se recomiendan ajustes de dosis según el etiquetado del paquete. La cloroquina y la hidroxicloroquina son metabolizadas por las isoenzimas 2C8, 2D6 y 3A4 del citocromo P450, por lo tanto, los inhibidores e inductores de estas enzimas pueden alterar la farmacocinética de estos agentes.

Se alienta a los proveedores a visitar recursos como el sitio web recién creado, https://www.covid19-druginteractions.org/ para ayudar en la evaluación y gestión de las interacciones farmacológicas con agentes de investigación actuales y emergentes para COVID-19.

La azitromicina es de bajo riesgo para las interacciones del citocromo P450; sin embargo, los eventos adversos farmacológicos adicionales, incluidos los efectos gastrointestinales y la prolongación del intervalo QT, deben considerarse cuidadosamente, especialmente en el ámbito ambulatorio, donde no es factible la monitorización frecuente del ECG.

Otras Consideraciones

El panel acordó que la certeza general de la evidencia era muy baja debido a las preocupaciones con el riesgo de sesgo, inconsistencia, indirecta, imprecisión y sesgo de publicación.

Conclusiones y necesidades de investigación 

El panel de pautas recomienda que el uso de HCQ o la combinación HCQ + AZ solo se use en el contexto de un ensayo clínico.

Esta recomendación no aborda el uso de azitromicina para la neumonía bacteriana secundaria en pacientes con infección por COVID-19. Se necesitan ensayos controlados aleatorios adicionales y registros de resultados prospectivos para informar la investigación para el tratamiento con HCQ solo o en combinación con azitromicina para pacientes con COVID-19.

Resumen de la evidencia

Un ECA y dos estudios de casos informaron sobre el tratamiento con combinación de lopinavir / ritonavir para pacientes hospitalizados con COVID-19. Cao y col. aleatorizaron 199 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave para recibir tratamiento con lopinavir / ritonavir además de la atención estándar (n = 99) o la atención estándar sola (n = 100) durante 14 días. El ensayo informó los siguientes resultados: mortalidad, fracaso de la mejoría clínica (medido mediante una escala de 7 puntos o alta hospitalaria) y eventos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento.

Beneficios

Basado en un análisis modificado de intención de tratar, el tratamiento con lopinavir / ritonavir no logró mostrar o excluir un efecto beneficioso sobre la mortalidad (RR: 0,67; IC del 95%: 0,38, 1,17) o sobre la mejoría clínica (RR: 0,78; IC del 95%: 0,63, 2,20).

Daños

Casi el 14% de los receptores de lopinavir / ritonavir no pudieron completar el ciclo completo de administración de 14 días debido principalmente a eventos adversos gastrointestinales, que incluyen anorexia, náuseas, molestias abdominales o diarrea, así como dos episodios adversos graves de gastritis aguda. Dos receptores también tuvieron erupciones cutáneas autolimitadas.

El riesgo de lesión hepática, pancreatitis, erupciones cutáneas graves, prolongación del intervalo QT y el potencial de múltiples interacciones farmacológicas debido a la inhibición del CYP3A, están bien documentados con esta combinación de medicamentos.

Otras Consideraciones

El panel eligió informar su decisión con base en el ECA. El panel determinó que la certeza de la evidencia es muy baja debido a las preocupaciones con el riesgo de sesgo (falta de cegamiento) y la imprecisión. En el ensayo clínico aleatorizado realizado por Cao et al, el grupo que recibió lopinavir / ritonavir y el grupo que no tuvo tasas similares de caries viral. Este hallazgo sugiere que lopinavir / ritonavir no está teniendo un efecto antiviral medible, su supuesto mecanismo de acción

Conclusiones y necesidades de investigación 

El panel de pautas recomienda el uso de lopinavir / ritonavir solo en el contexto de un ensayo clínico. Se necesitan ensayos clínicos adicionales o registros de resultados prospectivos para informar la investigación para el tratamiento con lopinavir / ritonavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH-1 para pacientes con COVID-19.

Resumen de la evidencia

No se encontraron estudios que examinen específicamente el papel de los esteroides para el tratamiento de la infección aguda con COVID-19. Los corticosteroides se usaron ampliamente en China para prevenir el desarrollo de SDRA en pacientes con neumonía por COVID-19. Cuatro estudios de cohorte retrospectivos examinaron varias intervenciones durante el brote de COVID-19 en el área de Wuhan.

Los estudios muestran variabilidad en el beneficio del uso de corticosteroides. Las limitaciones del estudio incluyen: 1) información crítica no informada sobre riesgo basal / neumonía grave / SDRA; 2) confusión por indicación; 3) análisis no ajustados; 4) momento de la enfermedad no dado; 5) gran variabilidad en los tratamientos administrados. Debido a estas limitaciones, no se consideró posible un esfuerzo conjunto razonable para determinar el posible efecto del tratamiento.