Hipercolesterolemia familiar y estatinas en niños
| Introducción |
La hipercolesterolemia familiar es un trastorno autosómico dominante común del metabolismo de las lipoproteínas. Es causada por mutaciones en genes que codifican proteínas clave involucradas en las vías endocíticas y de reciclaje del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) que conducen a una disminución en la absorción celular de colesterol LDL.
En consecuencia, los niveles plasmáticos de colesterol LDL severamente elevados se desarrollan desde el nacimiento en adelante en pacientes con hipercolesterolemia familiar, y estos pacientes tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular prematura.1
Las estatinas son la terapia farmacológica preferida para la hipercolesterolemia familiar. Debido a que los primeros cambios funcionales y morfológicos de la pared arterial ocurren en la infancia, 2,3 existe un acuerdo universal de que el tratamiento debe comenzar a una edad temprana.
El panel de consenso de la European Atherosclerosis Society (EAS) y las guías actuales de la American Heart Association of American Heart Association para la hipercolesterolemia familiar abogan por el inicio de estatinas desde los 8 años4 o 10 años,5 respectivamente.
Aunque el efecto hipolipemiante de la terapia con estatinas está bien establecido en los niños,6 faltan datos de seguimiento adecuados sobre los resultados en niños tratados en la edad adulta para evaluar el riesgo de enfermedad cardiovascular.
En adultos con hipercolesterolemia familiar, el beneficio del tratamiento con estatinas en la prevención de la enfermedad cardiovascular solo se ha demostrado retrospectivamente.7, 8 Además, la mayoría de los pacientes que fueron tratados no fueron estudiados genéticamente, y algunos podrían no tener hipercolesterolemia familiar.
Por lo tanto, aunque la hipercolesterolemia familiar es un trastorno prevalente caracterizado por un riesgo extremadamente alto de enfermedad cardiovascular, parecen existir lagunas importantes en la evidencia que favorece el tratamiento.
En el presente estudio, el objetivo fue abordar la progresión diferencial tanto en la aterosclerosis subclínica como en la enfermedad cardiovascular clínica en pacientes con hipercolesterolemia familiar que comenzaron el tratamiento con estatinas en la infancia, y comparar los resultados con los de ambos pacientes con hipercolesterolemia familiar no tratada y personas sanas.
Por lo tanto, se realizó un estudio de seguimiento de 20 años de niños con hipercolesterolemia familiar genéticamente definida que comenzaron el tratamiento con estatinas a la edad de 8 a 18 años.
El seguimiento ocurrió hasta la edad adulta, a una edad en que sus padres afectados ya pudieron haber tenido un evento cardiovascular. Se evaluó la progresión de la aterosclerosis subclínica a lo largo del tiempo comparando el grosor íntima-media de la carótida en pacientes con hipercolesterolemia familiar con el de sus hermanos de no afectados.
La incidencia de enfermedades cardiovasculares entre los pacientes (ahora adultos) con hipercolesterolemia familiar se comparó con la de sus padres con hipercolesterolemia familiar para quienes las estatinas solo estuvieron disponibles mucho más tarde en la vida.
| Métodos |
> Supervisión de estudio
El protocolo de estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Amsterdam, y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
Los autores diseñaron el estudio, reunieron y analizaron los datos, y escribieron el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito, avalaron la exactitud e integridad de los datos, y tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su publicación. No hubo apoyo comercial.
> Población y diseño del estudio
Los 214 niños con hipercolesterolemia familiar que habían sido asignados al azar entre 1997 y 1999 en un ensayo de centro único, doble ciego, controlado con placebo que evaluó la eficacia y seguridad de la pravastatina a 2 años fueron elegibles para el estudio.
El diseño del ensayo se publicó anteriormente.9 Todos los niños fueron estudiados genéticamente; 210 (98%) tenían una mutación patogénica documentada en los genes que codifican el receptor de LDL o la apolipoproteína B. Después de la fase de intervención, se administró pravastatina a ambos grupos de tratamiento. Los niños fueron atendidos en la clínica de lípidos pediátrica del centro médico académico hasta que fueron transferidos a una clínica de lípidos para adultos o a un médico general.
Aunque no se describió en el informe original de los resultados del ensayo, al comienzo del estudio se inscribieron 95 hermanos no afectados como grupo de control. Todos estos hermanos habían sido estudiados genéticamente y se excluyó la hipercolesterolemia familiar.
Además, se recopiló información sobre eventos cardiovasculares y muerte por causas cardiovasculares en los padres afectados. Los niños participantes eran miembros de 156 familias únicas; cada niño tenía un padre con hipercolesterolemia familiar confirmada.
Todos los pacientes elegibles y sus hermanos no afectados fueron contactados aproximadamente 20 años después del inicio del ensayo. Los que aceptaron participar fueron invitados a una sola visita al hospital.
Antes de esa visita, se envió un cuestionario para documentar el historial médico, los hábitos de estilo de vida, el uso de medicamentos y los antecedentes familiares. Durante la visita, los participantes se sometieron a un examen físico, se obtuvo una muestra de sangre en ayunas y se midió el grosor íntima-media de la carótida. Se utilizó una breve entrevista telefónica sobre las medidas de resultado para aquellos participantes que no pudieron visitar el hospital o que no respondieron el cuestionario.
> Lípidos y lipoproteínas
El colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y los niveles de triglicéridos se determinaron con kits disponibles comercialmente, y el nivel de colesterol LDL se calculó utilizando la ecuación de Friedewald.10
Las concentraciones plasmáticas de apolipoproteína B-100 y la apolipoproteína A-I se midieron por métodos estándar. Se consideró que los pacientes con hipercolesterolemia familiar estaban "en el objetivo" si sus niveles de colesterol LDL eran menores de 70 mg por decilitro (1.81 mmol por litro) (en aquellos con enfermedad cardiovascular) o menos de 100 mg por decilitro (2.59 mmol por litro) (en aquellos sin enfermedad cardiovascular).
> Espesor de la íntima media carotídea
Las mediciones de ultrasonido carotídeo del grosor íntima-media se realizaron de acuerdo con procedimientos estandarizados y validados, 3,9,11
Un ecografista experimentado evaluó todas las ecografías de la carótida a lo largo del tiempo; así, un paciente dado tuvo el mismo ecografista durante todo el estudio. Los exámenes iniciales de ultrasonido carotídeo se realizaron con un transductor vascular (Siemens). En las mediciones ultrasónicas de seguimiento, se utilizó un instrumento Acuson Aspen equipado con el mismo transductor.
Los equipos fueron estandarizados. Tres analistas de imagen certificados analizaron los escaneos. Los analistas fueron asignados a un participante determinado a lo largo del estudio. Los ecografistas y analistas desconocían las características demográficas y clínicas de los participantes.
El grosor medio íntimo-media de la carótida se definió como el promedio de los valores medios para el grosor íntima-media en la carótida común derecha e izquierda, el bulbo carotídeo y los segmentos internos de la pared lejana de la carótida.
> Eventos cardiovasculares y muerte de causas cardiovasculares
Los resultados preespecificados fueron enfermedad cardiovascular y muerte por causas cardiovasculares. La enfermedad cardiovascular se definió como la presencia de un infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad arterial periférica o accidente cerebrovascular (todos diagnosticados por profesionales médicos) o un procedimiento de revascularización coronaria (angioplastia coronaria transluminal percutánea o derivación de la arteria coronaria).
Todos los resultados fueron adjudicados centralmente. Si hubo alguna pregunta sobre el historial médico con respecto a los resultados cardiovasculares de aquellos pacientes que no fueron tratados en el hospital del estudio, se obtuvo su permiso en todos los casos para recopilar información relevante de su médico u hospital tratante. Se tuvo acceso al historial médico relevante de los padres afectados en todos los casos a través de cartas de referencia de su médico de familia o del especialista que los trata.
> Análisis estadístico
Las diferencias y los intervalos de confianza del 95% en las características demográficas y clínicas entre pacientes con hipercolesterolemia familiar y sus hermanos no afectados se evaluaron utilizando las ecuaciones de estimación generalizadas para explicar las correlaciones dentro de las familias (estructura de correlación intercambiable).
Para efectos lineales mixtos se utilizó un modelo con un término de efectos aleatorios para la familia y el analista de imágenes para evaluar la diferencia en el grosor íntima-media de la carótida entre pacientes con hipercolesterolemia familiar y sus hermanos no afectados.
Los posibles factores de confusión se incluyeron en el modelo lineal de efectos mixtos (modelo completo). Con el uso de paso a paso de eliminación hacia atrás, se derivó un modelo final, que siempre contenía la variable de estado con respecto a la hipercolesterolemia familiar (sí o no).
Se utilizó un modelo lineal de efectos mixtos con un término de efectos aleatorios para la familia y el participante para evaluar la diferencia en la tasa de cambio en el grosor íntima-media de la carótida entre los grupos. Para estimar este cambio con mayor precisión, también se incluyeron mediciones del grosor íntima-media de la carótida que se realizaron 10 años después del inicio del ensayo, si estaba disponible.12
Las curvas de supervivencia acumulada de Kaplan-Meier fueron construidas para explorar las diferencias en el tiempo hasta el primer evento cardiovascular o el tiempo hasta la muerte por causas cardiovasculares entre los niños con hipercolesterolemia familiar y sus padres afectados.
Para el resultado del tiempo hasta el primer evento cardiovascular, el seguimiento comenzó desde el nacimiento y finalizó para cada participante en la fecha del primer evento cardiovascular o la fecha de la visita o entrevista telefónica, lo que ocurriera primero.
Del mismo modo, el tiempo de muerte por causas cardiovasculares se definió como el período desde el año de nacimiento hasta el año de la muerte, o los datos se censuraron en la fecha en que se devolvió el cuestionario o se realizó la entrevista telefónica.
Se realizaron análisis de regresión de Cox para calcular las razones de riesgo con intervalos de confianza del 95% y para ajustar los posibles factores de confusión (es decir, sexo y tabaquismo). Se agregó un término de efectos aleatorios (fragilidad) al modelo para tener en cuenta las correlaciones dentro de la familia.
En este protocolo de estudio, no se especificó un método para controlar el error tipo I con comparaciones múltiples. Por lo tanto, la mayoría de las estimaciones de asociación incluyen estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos lados.
Los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS, versión 24.0 (SPSS); el lanzamiento del paquete estadístico SAS, versión 9.2; y R estadísticas, versión 3.0.1 (R Foundation for Statistical Computing).
| Resultados |
> Descripción de los grupos de estudio
De la cohorte original de 214 niños con hipercolesterolemia familiar, 1 murió durante el juicio después de un accidente de tráfico a los 15 años de edad, quedando 213.
A los 20 años después del inicio del ensayo original, 184 pacientes con hipercolesterolemia familiar (86% de la cohorte original) fueron atendidos en el hospital y 18 (8 %) respondió el cuestionario por teléfono; los 11 pacientes restantes (5%) no respondieron.
Para estos 11 pacientes, la información sobre el estado vital estaba disponible. De los 95 hermanos, 77 (81%) visitaron el hospital y 12 (13%) respondieron al cuestionario; los 6 restantes (6%) no respondieron.
La duración media del seguimiento fue de 18 años (rango, 15 a 21), y la edad media (± DE) en el seguimiento fue de 31,7 ± 3,2 años para los pacientes con hipercolesterolemia familiar y 31,6 ± 3,0 años para los hermanos (diferencia media, 0,1 años; intervalo de confianza [IC] del 95%, -0,9 a 0,6).
En el seguimiento, 41 pacientes con hipercolesterolemia familiar (22%) y 26 hermanos (34%) eran fumadores. (Diferencia −11 puntos porcentuales; IC del 95%, −24 a 1)
De los pacientes con hipercolesterolemia familiar, 146 (79%) declararon que estaban usando medicación hipolipemiante y 123 (84%) de aquellos informaron que habían tomado el 80% o más de sus medicamentos recetados en el mes anterior a nuestra reevaluación.
La terapia con estatinas en este grupo se inició a una edad media de 14.0 ± 3.1 años. Los pacientes que habían dejado de tomar las estatinas no diferían significativamente de los que las habían seguido con respecto al sexo, la edad, el índice de masa corporal o el hábito de fumar.
Cuatro pacientes habían interrumpido el tratamiento con estatinas debido a los efectos secundarios. No se informaron episodios de rabdomiólisis notada u otros eventos adversos graves. No hubo diferencias significativas en los resultados de las pruebas de función hepática (niveles de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa) o niveles de creatina quinasa entre pacientes con hipercolesterolemia familiar y sus hermanos no afectados.
La cohorte original de niños con hipercolesterolemia familiar provenía de 156 familias diferentes. Debido a que las estatinas se introdujeron en 1988, los 156 padres afectados por hipercolesterolemia familiar (59% hombres) no pudieron comenzar la terapia con estatinas antes de una edad media de 32 ± 3 años (rango, 20 a 51).
> Lípidos y lipoproteínas
El nivel medio de colesterol LDL en el seguimiento fue de 160.7 ± 72.6 mg por decilitro (4.16 ± 1.88 mmol/l) en pacientes con hipercolesterolemia familiar y 121.9 ± 37.0 mg por decilitro (3.15 ± 0.96 mmol por litro) en hermanos (diferencia media, 38.8 mg/dl; IC del 95%, 25.5 a 52.1 [1.00 mmol/l; IC del 95%, 0.66 a 1.35]).
Estos niveles representaron una disminución del 32% y un aumento del 24% con respecto a los niveles basales en pacientes con hipercolesterolemia familiar y sus hermanos no afectados, respectivamente.
En el seguimiento, 37 pacientes con hipercolesterolemia familiar (20%) alcanzaron el objetivo de tratamiento de colesterol LDL de menos de 100 mg/dl. Ocho de esos 37 alcanzaron niveles de colesterol LDL de menos de 70 mg/dl.
Comentarios
Para ver los comentarios de sus colegas o para expresar su opinión debe ingresar con su cuenta de IntraMed.
