Promesas y peligros de las pruebas genéticas

Introducción

Un número cada vez mayor de pacientes y médicos están realizando pruebas genéticas de bajo costo en personas asintomáticas para identificar variantes genéticas que puedan predecir el riesgo de desarrollar enfermedades. A principios de 2018, se estima que uno de cada 25 ciudadanos de los Estados Unidos se había sometido a pruebas genéticas, más del doble de la tasa en el año anterior.1

Aunque las pruebas de riesgo de enfermedades monogénicas como la fibrosis quística en personas con antecedentes familiares a menudo son apropiadas, extender las pruebas de enfermedades poligénicas como la aterosclerosis cardiovascular a personas sin antecedentes familiares es problemático y puede causar daños.

Las pruebas para aproximadamente 75.000 variantes genéticas ahora están disponibles comercialmente de compañías como 23andMe, Navigenics y deCODE Genetics, que los consumidores pueden solicitar en Internet en cualquier parte del mundo y se anuncian cada vez más en medios legos en los EE. UU., Canadá, Australia y varios países europeos.2

Estas pruebas tienen como objetivo predecir el riesgo individual de desarrollar enfermedad de las arterias coronarias, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia y algunos cánceres.3 La mayoría se basa en ensayos de ADN que detectan polimorfismos de un solo nucleótido conocidos asociados con enfermedades específicas. Sin embargo, la secuenciación de la próxima generación, en la que se lee toda la secuencia de ADN en lugar de solo loci de variación conocida, ha generado muchas variantes nuevas, cuyas asociaciones de enfermedades esperan ser investigadas. Estas se llaman "variantes de significado incierto".

Las pruebas genéticas predictivas tienen como objetivo estratificar con mayor precisión a las personas por riesgo y, por lo tanto, permitir intervenciones específicas para reducir el riesgo, como el asesoramiento sobre el estilo de vida, la vigilancia más cercana, la detección más intensa y la profilaxis farmacológica.

Pero la proliferación de variantes genéticas y los puntajes de riesgo relacionados pueden hacer que los médicos y los consumidores malinterpreten sus resultados.

Las personas con bajo riesgo pueden ser sobrediagnosticadas por tener un "estado previo a la enfermedad" 4, que nunca podría manifestarse como una enfermedad manifiesta, causando un tratamiento excesivo con daño potencial.5 Por el contrario, las pruebas falsamente tranquilizadoras en personas con alto riesgo pueden resultar en la pérdida de la vigilancia cercana. e intervención preventiva.

En este análisis, evaluamos el valor de las pruebas genéticas predictivas con el objetivo de concienciar tanto a los médicos como a los consumidores sobre las limitaciones de estas pruebas y el daño potencial de su uso indiscriminado más extendido.

Precisión predictiva de variantes genéticas

Si una variante está realmente asociada con una enfermedad específica y tiene un efecto genético clínicamente significativo en causarla es algo que puede ser discutible. El riesgo absoluto de enfermedad en un individuo se rige en parte por el número y la frecuencia de las variantes genéticas que influyen en el riesgo de enfermedad, la magnitud del efecto genético de cada variante y la prevalencia de la enfermedad en la población general.

Los estudios de alta calidad que detallan las asociaciones de enfermedades variantes son limitados, ya que todas las variantes relevantes para muchas enfermedades esperan ser identificadas. Los análisis de miles de polimorfismos de un solo nucleótido han arrojado asociaciones de enfermedades falsas positivas al aplicar un umbral demasiado indulgente para llamar a una variante rara y presumiblemente dañina. , como ciertas familias o grupos étnicos, pueden generar asociaciones no generalizables, ya que la mayoría de los estudios hasta la fecha se limitan a poblaciones de ascendencia europea.

Además, las variantes individuales generalmente ejercen pequeños efectos genéticos de tal manera que, a pesar de ocurrir con relativa frecuencia (en> 5% de las personas), sus efectos acumulativos sobre el riesgo de cualquier enfermedad son débiles; por ejemplo, las variantes representan solo el 2-5% de la variación en la incidencia de muchas afecciones comunes como la enfermedad coronaria.8

Por el contrario, las variantes que no causan la enfermedad a veces pueden ser altamente predictivas de la enfermedad al estar vinculadas y heredadas con otros genes patógenos. La mayoría de las variantes no aumentan el riesgo de enfermedad en más del 50% 9, lo que se traduce en un ligero aumento del riesgo absoluto (<5% en la mayoría de los casos).

Los efectos genéticos también dependen del grado de expresividad y penetrancia de la variante. La enfermedad familiar vinculada a variantes totalmente expresivas y altamente penetrantes pero raras representa solo del 1 al 10% de toda la incidencia de la enfermedad.9

Los factores no genéticos como la exposición ambiental, el estilo de vida, el tabaquismo y la dieta a menudo otorgan un mayor riesgo de enfermedad futura.

Las puntuaciones de riesgo poligénico pueden predecir el riesgo de enfermedad con mayor precisión

Las puntuaciones de riesgo poligénico podrían mejorar la precisión predictiva al combinar información incremental proporcionada por cientos o miles de variantes diferentes en un solo resultado. Estos puntajes varían de acuerdo con el número de variantes, el tipo específico de modelo estadístico utilizado para combinar los riesgos asociados con las variantes individuales y qué tan ampliamente aplicables son. Pero tienen limitaciones.

1. Primero, la mayoría de los puntajes de riesgo poligénicos no tienen en cuenta los factores de riesgo no genéticos, aunque los puntajes más nuevos que integran variables genéticas, clínicas y de laboratorio podrían ser más precisos.10.11
    
2. Segundo, diferentes puntajes disponibles comercialmente pueden producir estimaciones de riesgo marcadamente inconsistentes para la misma enfermedad .12
    
3. Tercero, la mayoría de las puntuaciones de riesgo poligénico solo consideran a las personas con o sin enfermedad bien definida en un punto fijo en el tiempo. No pueden ajustar las estimaciones de riesgo según el momento del inicio de la enfermedad (como la obesidad de inicio temprano o la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío) o el espectro de la enfermedad (en diabetes tipo 2, desde intolerancia a la glucosa hasta diabetes franca).
    
4. Cuarto, los aumentos pronosticados en el riesgo relativo de enfermedad aún podrían traducirse en aumentos muy pequeños en el riesgo absoluto; en otros casos, no proporcionan información adicional para pruebas de un solo gen (recuadro 1) .1314151617

Utilidad clínica de las pruebas genéticas predictivas.

Las pruebas genéticas son más útiles para la toma de decisiones clínicas cuando cumplen cuatro criterios 18.19.20.21:

• Están dirigidas a personas con mayor probabilidad de albergar una variante particular facilitando pruebas más rentables en aquellos con mayor probabilidad previa a la prueba y menos posibilidades de resultados falsos positivos.
   
• Son la única forma de identificar de manera confiable a personas de alto riesgo sin antecedentes familiares u otros factores de riesgo.
   
• Sus estimaciones de riesgo son sustancialmente mejores que las calculadas utilizando las reglas actuales de predicción de riesgo clínico.
   
• Si existen acciones preventivas efectivas para reducir el riesgo de desarrollar enfermedades.
   
• Si la toma de decisiones, informada por los resultados de las pruebas genéticas, lleva a que las personas adopten más medidas preventivas, con el consiguiente mejor resultado.

Las pautas emergentes se centran en estos criterios para varias afecciones.222324