Trastornos de dolor abdominal funcional pediátrico

Los trastornos de dolor abdominal funcional (TDAFs) son la causa más común de dolor abdominal crónico en niños, con una prevalencia combinada mundial del 13,5%.¹

Según los criterios pediátricos Roma IV, estos incluyen dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable (SII), migraña abdominal y dolor abdominal funcional no especificado de otra manera (DAFNE; Tabla I [disponible en www.jpeds.com]).² Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a los TDAFs siguen sin estar claros.

Su conceptualización se basa en el modelo bio-psicosocial, que explica estos trastornos a través de una compleja interacción entre subsistemas genéticos, psicosociales y fisiológicos, como eventos de la vida temprana, estrés, rasgos de personalidad, función inmune alterada de la mucosa y alteración del entorno microbiano intestinal.³

El tratamiento médico estándar consiste en educación, tranquilidad, consejos dietéticos y agentes no específicos para reducir el dolor.^4,5 Si los síntomas persisten, debe considerarse una intervención psicológica, dietética o farmacológica.^4,5

A pesar de la gran variedad de tratamientos disponibles, el manejo sigue siendo un desafío, ya que los resultados de eficacia de los ensayos terapéuticos son inconclusos y difíciles de comparar.^6-8 Esto podría conducir a un tratamiento excesivo y a la interrupción de la alianza terapéutica entre el médico, los pacientes y sus familias, lo cual es una piedra angular en el manejo de los TDAFs.^4,5

El diseño de estudios para comparar los resultados de ensayos que evalúan diferentes estrategias de tratamiento en niños con TDAFs encuentra varias dificultades. Aunque la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) de EE. UU. recomienda utilizar criterios de valoración clínicamente significativos que midan la forma en que los pacientes sobreviven, sienten y funcionan, hay una falta estandarizada de selección, medición e informe de medidas de resultados en los pacientes con TDAFs pediátricos.^9,10

El desarrollo de un conjunto de resultados básicos (CRB) derivados del consenso estandarizado para niños con TDAFs es de gran importancia.^11,12 Las perspectivas del paciente sobre la salud y el funcionamiento se vuelven cada vez más importantes en la práctica clínica y pueden mejorar la atención centrada en el paciente.¹³

Idealmente, dicho CRB debería estar compuesto de aspectos observados clínicamente y medibles así como de resultados informados por el paciente, en concordancia con las recomendaciones de la iniciativa de resultados OMERACT (Outcome Measures  in Rheumatology; Medidas de Resultado en Reumatología), que es un método ampliamente utilizado para establecer dicho CRB en varias áreas de salud.^11,14

La iniciativa OMERACT requiere primero la evaluación de definiciones y resultados informados en la literatura actual por revisión sistemática. Además, el marco de trabajo recientemente proporcionado por Filtro OMERACT 2.0 permite el desarrollo y la validación de dominios y medidas para muchas condiciones de salud. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue revisar sistemáticamente las definiciones de los TDAFs y las medidas de resultado utilizadas en ensayos controlados aleatorios (ECAs) terapéuticos sobre TDAFs pediátricos que adhieren a las recomendaciones OMERACT.

> Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda sistemática en el Registro de Ensayos Controlados Cochrane Central (CENTRAL), y en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y CINAHL desde el inicio hasta abril de 2018. Se investigaron las bibliografías de las revisiones sistemáticas incluidas para identificar estudios adicionales.

> Elegibilidad y selección de estudios

Los estudios fueron elegibles para su inclusión si el estudio era un/a (revisión sistemática de) ECA(s) terapéutico(s), la población de estudio consistía en niños de 4 a 18 años, con un diagnóstico de dolor abdominal crónico o recurrente, migraña abdominal, SII, dispepsia funcional, dolor abdominal funcional (DAF), TDAF o DAFNE claramente definido por los autores, y si el estudio estaba escrito en inglés. Los estudios se excluyeron si incluían pacientes con causa orgánica de dolor abdominal (incluyendo pero no limitado a enfermedad inflamatoria intestinal, o úlcera péptica).

Dos revisores determinaron de forma independiente la elegibilidad de los estudios basados en los títulos y resúmenes. A partir de entonces, se realizó la evaluación del texto completo de los estudios identificados para evaluar su elegibilidad según criterios de inclusión. Si no se contaba con el texto completo, los autores fueron contactados por correo electrónico. Los desacuerdos entre revisores se resolvieron por consenso y por discusión con un tercer revisor.

> Extracción de datos

La extracción de datos se realizó mediante formas de recolección estructuradas. Las definiciones utilizadas para describir los TDAFs, las medidas de resultado primarias y secundarias con respecto a los TDAFs y los instrumentos de medición utilizados para evaluar estas medidas de resultado fueron extraídos de los ensayos incluidos.

Además, se extrajeron las siguientes características: año de publicación, país de origen, entorno de estudio, tamaño de muestra, rango de edad de los participantes del estudio, tipo de intervención, diagnósticos de los participantes del estudio, y evaluador de los resultados primarios.

Como la mayoría de los formularios de auto-informe están aprobados para niños ≥ 8 años, los resultados sobre los evaluadores de resultados se separaron para los estudios que reclutaron niños con una edad < 8 años y niños con ≥ 8 años.¹⁰ Las medidas de resultado primarias y secundarias se calificaron como medidas de resultado predefinidas si fueron reportadas como tales en la sección Métodos.

Una medida de resultado individual podía consistir en un parámetro individual o en un conjunto de parámetros. Las medidas de resultado predefinidas se agruparon y tabularon; las no predefinidas se extrajeron de los estudios originales de la mejor manera posible y se presentaron descriptivamente

La calidad metodológica se evaluó utilizando la lista Delphi.¹⁵ Esta lista ha sido desarrollada como una lista estandarizada para evaluar la calidad de los ECAs, con una escala que varía de 0 (mínimo) a 10 (máximo). Una puntuación de ≥ 6 puntos se define como alta calidad, un puntaje de 4-6 como calidad promedio y un puntaje ≤ 3 como baja calidad.

> Áreas principales de OMERACT

Para garantizar la validez de contenido de un CRB, el filtro OMERACT 2.0 recomienda especificar todos los aspectos clave de una condición de salud en cada una de 4 áreas centrales: 3 áreas describen el impacto de las condiciones de salud, a saber, "muerte", "impacto en la vida" y "uso de recursos". La cuarta área delinea las "manifestaciones fisiopatológicas”.¹¹

Dentro de un área central, se crearon dominios específicos de la enfermedad. Las medidas de resultado fueron acomodadas en cada una de las 4 áreas centrales. El mapeo de las medidas de resultado para los dominios fue realizado de forma independiente y por duplicado por 2 revisores y un tercer revisor clínico resolvió los desacuerdos cuando fue necesario.

> Análisis de datos

Para evaluar la heterogeneidad en las definiciones de los TDAFs y en las medidas de resultado entre estudios, los datos fueron tabulados y registrados descriptivamente. Las estadísticas descriptivas solo se utilizaron para describir el estudio y las características del paciente.

No se utilizaron pruebas paramétricas. Para el informe de medidas de resultado, se hizo una distinción entre las medidas de resultado primarias predefinidas, las medidas de resultado secundarias predefinidas, y las medidas de resultado no predefinidas.

> Búsqueda

Después de eliminar los duplicados, se seleccionaron 4771 de 6891 registros únicos, de los cuales 4155 fueron irrelevantes para el objetivo. Después de la evaluación de texto completo, otros 546 artículos fueron excluidos por las siguientes razones: población adulta (n = 262), diseño de estudio inapropiado (n= 90), población de pacientes equivocada (n = 48), resumen de la conferencia del estudio publicada en texto completo (n = 39), población mixta pediátrica y adulta (n = 26), sin texto completo disponible (n = 25), duplicados (n = 14), idioma distinto al inglés (n = 7). Veintiocho de los estudios identificados eran revisiones sistemáticas de ECAs.

La verificación de las bibliografías de estas revisiones resultó en un ECA adicional elegible para su inclusión. Seis estudios^17-22 fueron estudios de seguimiento de los ECAs originales ya incluidos. Los resultados de estos estudios se agregaron a los del estudio original como resultados secundarios. En resumen, 64 estudios fueron incluidos en la síntesis cualitativa.

> Características de los estudios y de los pacientes

En total, 4509 pacientes fueron incluidos en 64 estudios. La mediana del tamaño de la muestra fue de 58 (rango 12-316 niños). La edad media al reclutamiento se informó en 59 estudios y varió de 6,3 años a 16,3 años.

Cinco estudios informaron una mediana de edad al reclutamiento, que varió de 8,0 a 15,3 años. El sexo predominante fue el femenino (n = 2771; 65%), con 4 ensayos (105 pacientes) no informando sobre el sexo.

La mayoría de los estudios se realizaron en América del Norte (41%) o Europa (36%). Se realizaron 38 estudios (61%) en atención terciaria, 18 (28%) en una combinación de entornos de atención, 4 (6%) en atención primaria, 3 (5%) en atención secundaria, y 1 estudio en un entorno desconocido (2%). Se reportó la declaración sobre el cálculo del tamaño de la muestra en 37 estudios (58%). Cincuenta y cinco (86%) ensayos informaron tasas de abandono.

La mayoría de los estudios (n = 32; 50%) utilizaron los criterios Roma III, seguidos de los criterios Roma II (n = 11; 17%) y los criterios Apley (10 estudios, 16%) (Tabla I). Once estudios (17%) utilizaron su propia definición de TDAF.

Dieciocho ensayos (28%) incluyeron niños con un diagnóstico de dolor abdominal recurrente, definido principalmente según los Criterios Apley (56%). Catorce ensayos (22%) solo incluyeron pacientes con SII, en su mayoría definidos según los criterios Roma III (57%).

Siete estudios (11%) solo incluyeron pacientes con DAF y 2 ensayos (3%) incluyeron solo pacientes con dispepsia funcional. Tres estudios (5%) incluyeron niños con DAF según una definición creada por los mismos autores como uno de los criterios de inclusión. Veintiún ensayos (33%) reclutaron niños con diferentes TDAFs (por ejemplo, niños con SII o DAF o dispepsia funcional).

> Intervenciones

Veinticinco estudios (39%) evaluaron una intervención psicosocial, con la terapia cognitiva conductual (TCC) siendo el tratamiento más estudiado (n = 10). Se utilizó una intervención dietaria en 25 estudios (39%), de las cuales 13 fueron a base de probióticos. Finalmente, 14 estudios (22%) evaluaron una intervención farmacológica, de los cuales 4 evaluaron un agente antiespasmódico.

Medidas de resultado primarias y secundarias predefinidas. Cuarenta y cuatro estudios (69%) predefinieron sus resultados primarios y secundarios, utilizando un total de 211 medidas de resultado diferentes que podrían agruparse en 23 dominios de resultados diferentes.

De acuerdo con el filtro OMERACT 2.0, se asignaron 13 dominios de resultados al área central “impacto en la vida", 6 a "mecanismos fisiopatológicos", 3 a "uso de recursos" y 1 a ambos "mecanismos fisiopatológicos" e "impacto en la vida".

Un estudio informó una medida de resultado primaria predefinida que fue agrupada en 5 dominios que podrían acomodarse en 2 áreas principales, a saber, "manifestaciones fisiopatológicas" e "impacto en la vida”.

Diecisiete (74%) dominios de resultados incluyeron medidas de resultado de un parámetro único en lugar de un conjunto de parámetros (ej., medición de la intensidad del dolor, o frecuencia del dolor vs. intensidad y frecuencia del dolor).

Dominios. Los dominios de resultados primarios más informados fueron la intensidad y la frecuencia del dolor, en 38 y 24 estudios respectivamente. En total, se utilizaron 52 medidas de resultados diferentes en estos estudios, incluyendo "intensidad media por día" (n = 3 estudios), "reducción de la intensidad del dolor" (n = 3 estudios), "número de episodios diarios de dolor abdominal" (n = 2 estudios) y "número de días con dolor abdominal” (n = 2 estudios).

Los siguientes dominios más reportados fueron el funcionamiento y la salud psicológica, que se incluyeron con mayor frecuencia como resultados secundarios (n = 24 y n = 17 estudios, respectivamente).

Instrumentos de medida. De los 165 diferentes métodos de investigación, 121 (73%) fueron validados. Se utilizó un diario del dolor en 28 estudios, donde 23 lo utilizaron para evaluar la frecuencia del dolor, 13 para medir el ausentismo escolar y las actividades diarias, y 5 para evaluar la duración del dolor.

Se utilizaron siete escalas faciales diferentes en 21 estudios para evaluar la intensidad del dolor, de las cuales la escala de caras de dolor Wong Baker se usó con mayor frecuencia en 7 estudios. Trece estudios (30%) incluyeron niños ≥ 8 años. En 12 (92%) estudios, el resultado primario fue evaluado por el niño y en el otro, por un médico.

En 31 estudios que incluyeron niños < 8 años, el niño fue el evaluador del resultado primario en el 48% (n = 15). Ocho estudios (26%) no diferenciaron entre el niño o el padre como evaluador de resultados, 4 (13%) utilizaron un resultado primario informado por proxy, 2 (6%) utilizaron un informe médico como resultado primario, y 2 (6%) no aclararon quién informó el resultado.

Resultados no predefinidos. Veinte estudios (31%) no predefinieron sus medidas de resultado. Los dominios más reportados fueron frecuencia e intensidad del dolor (n = 9 estudios cada uno), que se definieron respectivamente en 9 y 7 formas diferentes. Estos dominios fueron seguidos por los dominios sensación general y funcionamiento (n = 6 estudios cada uno).

Se informaron eventos adversos en 35 estudios (55%). Doce de los 14 estudios que examinaron un agente farmacológico (86%), 19 de los 25 estudios que evaluaron una intervención dietaria (76%), y 4 de los 25 estudios que evaluaron un tratamiento psicológico (16%) reportaron eventos adversos.

De los 35 estudios, 20 (57%) incluyeron eventos adversos como una medida de resultado predefinida (6 de los estudios farmacológicos [43%], 11 de los estudios dietéticos [44%] y 3 de los estudios psicológicos [12%]).

> Calidad metodológica

Veinticinco estudios (39%) tuvieron una puntuación > 6, indicando una alta calidad metodológica. Veintiocho estudios (44%) fueron de calidad promedio y 11 (17%) de baja calidad metodológica.

Las razones más comunes para la reducción de la calidad metodológica fueron las altas o poco claras tasas de abandono, la falta o poco clara asignación de tratamiento y la falta o poca claridad del análisis por intención de tratar.

Estos datos muestran inconsistencia y heterogeneidad en las definiciones, medidas de resultado predefinidas e instrumentos de medición que evalúan estas medidas de resultado en los TDAFs. De los 64 estudios incluidos, solo el 66% utilizó los criterios de Roma II o III para definir los TDAFs.

Los criterios Roma IV para los TDAFs pediátricos están desarrollados para niños de 4 a 18 años y difieren de los criterios para adultos.^2,23

Con la publicación de los criterios pediátricos Roma II en 1999,²⁴ seguido de los Roma III en 2006,²⁵ casi el 40% de los estudios no utilizó estos criterios aceptados internacionalmente a pesar de que el 93% de todos estudios incluidos se publicaron después de 1999. Esto podría ser el resultado de una implementación clínica y científica subóptima

de los criterios de Roma para el diagnóstico de TDAFs en pediatría. De hecho, en una cohorte de 362 gastroenterólogos pediátricos, se demostró que a pesar de que el 99% era consciente de los criterios Roma, solo el 71% los utilizó en la práctica clínica y el 45% los encontró útiles en la mayoría de sus pacientes.²⁶

Para mejorar la especificidad de la identificación, Roma IV trató de abordar esto reemplazando el término general "dolor abdominal funcional" (es decir, DAF) por "dolor abdominal funcional, no especificado de otra manera" (es decir, DAFNE).²

La heterogeneidad en los criterios diagnósticos resulta directamente en la inclusión de cohortes de estudio heterogéneas, lo que dificulta la comparación de resultados.

La necesidad de un uso más estricto de las definiciones es apoyada por la guía para el diseño de ensayos farmacológicos del Subcomité Pediátrico de la Fundación Roma publicada en 2016, que recomienda la inclusión de niños en base a los criterios Roma con al menos dolor promedio (≥ 30 mm en un escala analógica visual de 100 mm).¹⁰

Además, esta guía aconseja realizar ensayos separados para las diferentes formas de TDAFs, en particular para los diferentes subtipos de SII (SII-constipación, SII-diarrea), ya que los signos y síntomas de estos subtipos difieren y, por lo tanto, podrían necesitar diferentes tipos de tratamiento. Esto está en contraste con el hallazgo del presente estudio en el que solo el 22% de los ensayos incluyeron niños con SII únicamente, y solo uno de esos ensayos estudió un subtipo específico de SII.²⁷

Es importante que los ensayos futuros reflexionen críticamente sobre su diseño de estudio con respecto a las definiciones y el tipo de trastorno que incluirán, y que preferiblemente se limiten a solo uno de los TDAFs. En caso del SII, preferiblemente a uno de sus subtipos.

Las intervenciones de tratamiento variaron ampliamente entre los estudios incluidos, en particular en referencia a las intervenciones no farmacológicas. El modelo biopsicosocial como un concepto para la fisiopatología de los TDAFs justifica el uso de intervenciones no farmacológicas en estos trastornos.³ Los resultados de recientes revisiones Cochrane, utilizando el dolor como medida de resultado primaria, demostró evidencia de moderada a baja calidad del uso de hipnoterapia o TCC.⁷

Sin embargo, la calidad se evaluó mediante el Enfoque de Evaluación, Desarrollo y Análisis de la Calificación de Recomendaciones, que toma en cuenta el cegamiento de los participantes cuando se puntúa el riesgo de sesgo. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar estos resultados, ya que los tratamientos psicológicos como la hipnoterapia y la TCC no pueden cegarse para los pacientes o los padres.

La evidencia de moderada a baja calidad se demostró por la efectividad de los probióticos en el manejo de niños con TDAFs.^7,8 Además, la revisión que evaluó las intervenciones farmacológicas no halló evidencia convincente para apoyar el uso de drogas en el tratamiento de los TDAFs.⁶ Sin embargo, las conclusiones de todas las revisiones indican inequívocamente que se necesitan ensayos de mayor calidad para investigar a fondo la efectividad de las diferentes intervenciones.

Un tercio de los ensayos incluidos en esta revisión no predefinieron sus medidas de resultado primarias y secundarias. Esto está en línea con estudios sobre medidas de resultado de constipación funcional pediátrica y enfermedad por reflujo gastroesofágico.²⁸

El informe inadecuado de los criterios de valoración antes de un ensayo puede inducir el sesgo y la manipulación de los resultados del estudio.²⁹ Además, la ausencia de un criterio de valoración primario predefinido impide un adecuado cálculo del tamaño de la muestra, lo que resulta en una menor probabilidad de medir un efecto de tratamiento clínicamente relevante.

Para un informe de resultados adecuado, sería muy recomendable el registro en un registro de ensayos clínicos o la publicación del protocolo de prueba. En general, independientemente de si una medida de resultado está predefinida, la mayoría de las medidas de resultado podrían asignarse al área central de impacto en la vida, con los dominios de resultado frecuencia e intensidad del dolor como dominios de resultados primarios predominantes.