Eficacia del tadalafil en el fenómeno de Raynaud secundario

El fenómeno de Raynaud es un fenómeno fisiológico exagerado definido como frío episódico o vasoespasmo isquémico desencadenado por el estrés emocional de las arterias digitales y las arteriolas precapilares. Puede ser primario, cuando no está asociado con ninguna enfermedad subyacente, o secundario, cuando está asociado con una enfermedad subyacente.

El fenómeno de Raynaud  secundario está asociado con una serie de trastornos, enfermedades del tejido conectivo (esclerodermia -esclerosis sistémica-, enfermedad mixta del tejido conectivo, Sjögren primario, LES, etc.), fármacos y neoplasias malignas.

Casi todos los pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo y el 95% de los pacientes con esclerosis sistémica tienen episodios de fenómeno de Raynaud.

El fenómeno de Raynaud  secundario suele ser grave y menos sensible a las medidas profilácticas y a los vasodilatadores que el primario. 

La terapia farmacológica con vasodilatadores tales como bloqueadores de los canales de calcio, prostanoides o antagonistas de los receptores de angiotensina II tiene una eficacia variable y moderada, en el mejor de los casos.

A pesar de la terapia, algunos pacientes desarrollan episodios severos de Raynaud con dolor intenso y úlceras isquémicas y gangrena.

Los pacientes con síntomas graves o intolerancia a las terapias disponibles han impulsado la exploración de nuevos vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (IPDE5).

Recientemente se ha informado que el sildenafil es efectivo en el tratamiento del fenómeno de Raynaud. La acción corta y rápida del sildenafil es ideal para el tratamiento de la disfunción eréctil; sin embargo, puede no ser adecuado para una afección crónica como el fenómeno de Raynaud, donde se requiere un efecto continuo. Tadalafil es de acción prolongada (t½ 17.5 h) y se ha informado que beneficia a los pacientes que no responden al sildenafil.

Los inhibidores de las fosfodiesterasas 5 y 3 mejoran la disfunción endotelial en la diabetes y el vasoespasmo inducido por el frío.

Presumimos que el tadalafil mejora el fenómeno de Raynaud  secundario, sus consecuencias y la disfunción endotelial. No ha habido ningún ensayo de control aleatorizado sobre la eficacia de tadalafil en el fenómeno de Raynaud refractario como terapia complementaria; para tal fin, diseñamos este estudio.

Se reclutaron pacientes con esclerodermia o enfermedad mixta del tejido conectivo, entre 18 y 60 años de edad que tuvieron cuatro o más episodios de fenómeno de Raynaud por semana en las 2 semanas anteriores a la inclusión en el estudio a pesar del tratamiento con vasodilatadores durante al menos 3 meses.

Para minimizar la variación de temperatura, el estudio se realizó durante un solo invierno en un hospital de atención terciaria en el norte de India.

> Protocolo de estudio

Fue un estudio cruzado doble ciego, controlado con placebo, de dosis fija. Los vasodilatadores que los pacientes estaban recibiendo antes de la detección se continuaron durante todo el período de estudio. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tabletas de 20 mg de tadalafil o un placebo equivalente en cada día alternativo durante 6 semanas.

La aleatorización y el cegamiento fueron realizados por un miembro del personal de investigación que no era parte del equipo de estudio. Las cajas se codificaron como caja 1xxxA o 1xxxB y se sellaron. Cualquiera de las dos cajas marcadas como A o B contenía tadalafil.

Durante la primera parte del estudio, se distribuyeron cajas con el número 1xxA y después de completar las primeras 6 semanas, se entregaron a los pacientes cajas con el número 1xxB.

Después de un período de lavado de 7 días (> 8 vidas medias de tadalafil) los pacientes fueron cambiados al otro grupo durante otras 6 semanas.

La medicación concomitante para el tratamiento de la enfermedad subyacente se mantuvo sin cambios durante el período de estudio. Se realizó un examen clínico detallado a las 0, 6 y 13 semanas.

Las medidas de resultado primarias fueron la mejora en la frecuencia, así como la duración de los episodios de fenómeno de Raynaud y el Raynaud condition score (RCS).

Las medidas de resultado secundarias fueron la aparición de úlceras digitales nuevas y curación de úlceras digitales  existentes, la mejora en la evaluación global de la enfermedad por parte del paciente y el médico, la mejora en el resultado funcional, la calidad de vida y la función endotelial.

Durante cada visita, se realizó dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial y se almacenaron sueros para su posterior análisis.

> Evaluación clinica

La gravedad de El fenómeno de Raynaud  se evaluó mediante tarjetas diarias diarias. Cuando ocurrió un ataque, los pacientes registraron de inmediato el evento y su duración en el diario. La duración del RP se definió como el tiempo que duró un episodio de RP. Se demostraron diferentes etapas de los episodios de RP a los pacientes mediante fotografías que demuestran la palidez, la cianosis y el eritema del fenómeno de Raynaud.

> Valoración de lesiones cutáneas de la punta de los dedos

Las lesiones cutáneas digitales se registraron al inicio del estudio y al final de las 6 y 13 semanas. Se contó el número de lesiones en cada mano; cada lesión se clasificó como úlcera, fisura o infarto, y se registró la ubicación de cada lesión.

Examinamos a 104 pacientes con fenómeno de Raynaud secundario que asistían a nuestra clínica, de los cuales 33 eran elegibles para el estudio. El resto de los pacientes no han recibido una prueba adecuada de otros vasodilatadores o no tuvieron ataques específicos. De los 33 pacientes, 2 eran analfabetos, 1 estaba recibiendo imatinib y 3 se negaron a participar.

De los 27 pacientes restantes, 2 retiraron el consentimiento inmediatamente después de la firma. Veinticinco pacientes fueron incluidos y asignados al azar en el estudio. Un paciente, que se retiró del estudio debido a efectos adversos después de la primera dosis, no fue analizado.

Veinticuatro de 25 pacientes completaron el estudio y fueron analizados. La mayoría de los pacientes tenían esclerodermia difusa y estaban recibiendo una combinación de vasodilatadores.

> Efecto sobre los síntomas

La terapia con tadalafil mejoró significativamente la frecuencia diaria promedio y la duración diaria promedio del fenómeno de Raynaud en comparación con el placebo y el valor basal, respectivamente.

El RCS fue significativamente menor cuando los pacientes tomaron tadalafil en comparación con placebo (P <0.001).

Dieciséis (66.67%) pacientes tuvieron una mejora >25% en la duración diaria promedio de del fenómeno de Raynaud , mientras recibían tadalafil en comparación con 6 (25%) durante la terapia con placebo.

Un paciente informó un empeoramiento de del fenómeno de Raynaud  mientras tomaba tadalafil.  Además, aquellos que recibieron placebo en el primer período seguido de tadalafil en el segundo período mostraron una mejora significativa en la frecuencia (P <0.005), la duración (P = 0.01) y el RCS (P <0.005).