Alternativas farmacológicas para el tratamiento del dolor crónico
| Introducción |
Los gabapentinoides (gabapentina y pregabalina), ligandos de la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio dependientes del voltaje, y ciertos antidepresivos como los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) son fármacos de primera línea para el tratamiento del dolor neuropático y de la fibromialgia.
Estos dos tipos de fármacos inhiben el dolor crónico al actuar sobre el sistema noradrenérgico descendente del locus cerúleo (LC) al asta dorsal de la médula espinal. Los gabapentinoides activan el LC mientras que los antidepresivos inhiben la recaptación de noradrenalina en la hendidura sináptica; el resultado en ambos casos es el aumento de los niveles de noradrenalina en la médula espinal.
| Sistema de inhibición noradrenérgica descendente (SIND) desde el LC |
Todos los núcleos noradrenérgicos del sistema nervioso central (SNC) se localizan en el tronco encefálico y se clasifican en A1 a A7; el LC (A6) es el más grande y tiene más del 50% de todas las neuronas noradrenérgicas. Las neuronas del LC se proyectan a casi la totalidad del SNC y modulan la función cognitiva (atención y memoria), el sueño y la vigilia, la ansiedad y el dolor.
Diversos estudios sugirieron que el SIND desde el LC ventral disminuye la transmisión medular del dolor. Las neuronas multipolares amplias del LC que se proyectan al asta dorsal de la médula espinal cumplen un papel decisivo en la analgesia endógena.
En condiciones fisiológicas, la noradrenalina liberada por los axones noradrenérgicos descendentes ejerce efectos antinociceptivos en el asta dorsal de la médula por medio de la estimulación de los receptores alfa-2 adrenérgicos (RA2A) acoplados a proteínas G inhibitorias (Gi/o).
La activación de los RA2A presinápticos en las vías aferentes se asocia con la inhibición de los canales de calcio modulados por voltaje; el resultado es la menor liberación medular de neurotransmisores de excitación. La activación de los RA2A postsinápticos produce la apertura de los canales rectificadores de K+y reduce así la excitabilidad neuronal. Todos estos mecanismos participan en el SIND.
En modelos con animales se observó que, en las etapas iniciales del dolor neuropático que sigue al daño neuronal, el SIND es eficaz contra la hipersensibilidad térmica y dinámica, como consecuencia del aumento del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por su sigla en inglés) en el asta dorsal de la médula.
La noradrenalina liberada en la médula estimula interneuronas colinérgicas que liberan acetilcolina, fundamental para atenuar el efecto de hipersensibilidad de la noradrenalina medular luego del daño nervioso. El SIND es esencial para la analgesia endógena y representa el blanco de numerosos fármacos utilizados en el tratamiento del dolor neuropático. Por lo tanto, la activación del LC se asocia con la liberación de noradrenalina y con la excitación de las interneuronas colinérgicas en la médula espinal.
| Dolor neuropático crónico |
En el contexto del dolor neuropático crónico, las neuronas noradrenérgicas en el LC responden menos a los estímulos nocivos, de modo que se compromete la analgesia endógena, sobre todo respecto de la regulación anormal del glutamato de la astroglía.
El glutamato es un regulador primario de excitación de las neuronas noradrenérgicas al actuar sobre los receptores AMPA. En el SNC hay dos tipos de transportadores de glutamato en la astroglía que regulan el glutamato extracelular: transportador de glutamato 1 (GLT-1) y transportador de glutamato y aspartato.
En ratas con hipersensibilidad crónica, el daño de los nervios periféricos se relaciona con menor expresión de GLT-1, por medio de la activación de desacetilasas de histonas (HDAC, por su sigla en inglés) y con aumento de las concentraciones basales extracelulares de glutamato y menor liberación de éste. Asimismo, los pacientes con dolor neuropático establecido tienen reducida la capacidad para la inhibición fisiológica descendente del dolor.
Gabapentinoides
La gabapentina es un anticonvulsivo asociado también con efectos analgésicos en el dolor neuropático e interactúa con la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio modulados por voltaje que regulan la liberación de aminoácidos excitatorios en la médula.
El SIND cumple un papel importante en la analgesia asociada con la gabapentina. La depleción o el bloqueo de la señalización noradrenérgica en la médula de ratones, luego de la lesión de nervios periféricos, suprime el efecto analgésico de la gabapentina.
El fármaco actúa de manera similar en los seres humanos; la administración oral de la dosis que produce analgesia posquirúrgica se acompaña de un aumento de la concentración de noradrenalina en el líquido cefalorraquídeo de los enfermos con dolor articular que serán sometidos a cirugía ortopédica.
La información en conjunto sugiere que el SIND desempeña una función decisiva en la eficacia analgésica de la gabapentina.
Si bien el fármaco no ejerce efectos directos sobre los receptores GABA o la liberación medular de GABA, modifica la liberación de éste en el cerebro de manera diferencial según la región cerebral.
En los roedores con dolor neuropático temprano, 2 a 3 semanas posteriores al daño de los nervios periféricos, la analgesia inducida por la gabapentina y la activación de las neuronas del LC se suprimen mediante el bloqueo de los receptores de glutamato AMPA. Además, el fármaco no sólo reduce la in-fluencia del GABA en el LC, también induce la liberación de glutamato en el LC, con la activación del SIND.
En las ratas, 2 a 3 semanas después del daño de los nervios periféricos, el bloqueo selectivo de los GLT-1 en el LC suprime los efectos de la gabapentina sobre los niveles de glutamato y la hipersensi-bilidad. Por lo tanto, la liberación de glutamato mediada por GLT-1 en los astrocitos sería esencial para los efectos analgésicos de la gabapentina.
Los resultados en conjunto sugieren que el fármaco inhibe la liberación presináptica de GABA e induce la liberación de glutamato en los astrocitos del LC, con lo cual se incrementa la actividad neuronal del LC y del SIND, al menos en las primeras etapas del dolor neuropático.
Sin embargo, a diferencia de lo observado en modelos con animales, la gabapentina a menudo no alivia por completo el dolor neuropático en los seres humanos, probablemente debido a que la expresión de GLT-1 en el LC disminuye alrededor del 80% a las 8 semanas de producido el daño neuronal (los estudios experimentales se realizan en el transcurso de las 3 a 4 semanas que siguen a la lesión de los nervios periféricos).
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