Introducción y objetivos

En la mayoría de los casos, el tratamiento inicial de las pacientes con cáncer de ovario consiste en la cirugía de citorreducción y, con posterioridad, la aplicación de quimioterapia con carboplatino o cisplatino y paclitaxel o docetaxel. A pesar de la respuesta inicial al tratamiento, muchas pacientes presentarán recaídas y resistencia. Debido a los índices bajos de respuesta al tratamiento, es necesario contar con alternativas.

Los fármacos empleados en pacientes oncológicos deben alcanzar las células cancerosas; esto puede tener lugar mediante el torrente sanguíneo y el posterior pasaje de las drogas a través de la pared de los vasos y el tejido intersticial para llegar al tumor.

En carcinomas malignos desmoplásicos existe un nivel elevado de estrés sólido provocado por las células tumorales y estromales y la matriz extracelular fibrótica. El estrés sólido es una fuerza física que comprime los vasos sanguíneos tumorales, con la consiguiente reducción del flujo sanguíneo. Esto dificulta la distribución de los fármacos y la eficacia del tratamiento, además de generar resistencia debido a la hipoxia local.

El sistema renina-angiotensina (SRA) participa en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular y el equilibrio hidroelectrolítico.

En pacientes con carcinoma de ovario se observó un aumento del nivel sérico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), responsable de la generación de angiotensina II bioactiva.

También se halló una asociación entre el aumento de la expresión del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) y la evolución desfavorable, y una correlación inversa entre el nivel de fibrosis tumoral y la supervivencia de las pacientes.

El losartán es un fármaco antihipertensivo que bloquea al receptor AT1. Según lo hallado en animales de experimentación, la droga disminuye la expresión intratumoral de trombospondina-1 (THBS-1), un activador del factor de crecimiento tumoral beta (TGF-beta) fibrinogénico.

Esto se asocia con disminución del colágeno y el hialuronano intratumoral. Como consecuencia, se observó reducción del estrés sólido y de la compresión de los vasos, y aumento de la perfusión vascular. Esto se tradujo en disminución de la hipoxia tumoral y en incremento de la distribución y la eficacia de las drogas.

Los autores del presente estudio evaluaron si la administración de losartán, al reducir la fibrosis del tejido tumoral en pacientes con cáncer de ovario, mejora la distribución y la eficacia de los fármacos quimioterápicos administrados por diferentes vías.

Métodos

El efecto del losartán fue evaluado en forma retrospectiva en dos modelos de cáncer de ovario ortotópico, en estadios IIIC o IV. Las células tumorales fueron implantadas en la cavidad peritoneal de ratones.

El crecimiento tumoral fue evaluado mediante un análisis genético. Luego, los ratones fueron divididos para recibir losartán o para integrar el grupo control.

Resultados

El tratamiento con losartán se asoció con disminución significativa del contenido de matriz extracelular en los tumores ováricos. Concretamente, se observó disminución de los niveles de colágeno e hialuronano y de los niveles de fibroblastos fibrogénicos.

También se registró reducción de la expresión de moléculas de la matriz, aunque la expresión de los genes fibrogénicos principales no disminuyó en forma significativa. Mediante los efectos antifibróticos, la exposición a la droga se asoció con la descompresión de los vasos mediante la disminución del estrés sólido y de la rigidez de la matriz extracelular.

El tratamiento con losartán se correlacionó, además, con mejoría de la perfusión y disminución de la hipoxia tumoral. No se observó la modificación de la densidad de vasos, pero aumentó la proporción de vasos perfundidos y, en consecuencia, disminuyó significativamente la hipoxia del tejido viable.

La administración de losartán aumentó la distribución de los quimioterápicos al tejido tumoral, gracias a la descompresión de los vasos y al aumento de la perfusión.

El análisis cuantitativo llevado a cabo permitió confirmar que el losartán aumentó significativamente el nivel de doxorrubicina intratumoral.

Asimismo, la aplicación de un modelo matemático permitió observar un aumento de la distribución de la droga y una mejoría de la eficacia de la quimioterapia ante la combinación con losartán. De acuerdo con los resultados del modelo aplicado, el tratamiento con losartán disminuye la presión del líquido intersticial, aumenta la distribución de oxígeno y mejora la distribución intratumoral de los fármacos quimioterápicos.

Esto genera disminución del volumen tumoral. Además, se observó que el aumento de la difusión de la droga o la disminución del estrés solido incrementan la distribución intratumoral del fármaco en forma considerable.

En modelos de cáncer de ovario, el tratamiento con losartán aumentó la eficacia de los quimioterápicos mediante la modificación de la matriz extracelular y los vasos sanguíneos. Esto se observó al comparar el tratamiento con losartán, paclitaxel, ambas drogas o placebo.

Además, el uso complementario de losartán se asoció con disminución de la incidencia y del nivel de ascitis. Otro efecto del losartán fue la acentuación de la disminución de las células tumorales proliferantes y apoptóticas generada por el paclitaxel.

El uso de losartán se vinculó con la disminución del contenido de colágeno y la normalización de la red linfática tumoral. Esto sugiere la reducción del estrés sólido. Otro efecto del losartán fue la mejoría de la función de los vasos linfáticos, reflejada en el drenaje y la depuración de un líquido con contraste.

También se observó la inducción de la expresión de microARN antifibróticos por parte del losartán. En este sentido, se verificó aumento de la expresión del factor miR-133, que se une al gen que codifica para el colágeno tipo I ColIA1, con la disminución del nivel de colágeno tipo I en las células ováricas cancerígenas.

El uso de un inhibidor de la ECA o de un bloqueante de los receptores de angiotensina se asoció con aumento de la supervivencia en pacientes con cáncer de ovario avanzado.

El análisis retrospectivo de mujeres con cáncer de ovario en estadio IIIC o IV atendidas en el Massachusetts General Hospital (MGH) y en el Brigham and Women’s Hospital (BWH) indicó una supervivencia media de 63 meses ante el tratamiento complementario con dichos fármacos.

En cambio, las mujeres que no recibieron dicho tratamiento presentaron una supervivencia media de 33 meses. Además, la terapia con un inhibidor de la ACE fue superior, en comparación con el uso de un bloqueante de los receptores de angiotensina.

Discusión

El tratamiento de las pacientes con cáncer de ovario supone dificultades relacionadas con el diagnóstico en estadios avanzados y la resistencia a los quimioterápicos. Los resultados obtenidos permiten indicar que el bloqueo de los receptores AT1 limita la quimiorresistencia extrínseca, controla la ascitis y aumenta la supervivencia.

Además, el análisis de los microARN fibrogénicos puede servir como indicador de resistencia a la quimioterapia en pacientes con cáncer de ovario. Los hallazgos señalaron que el bloqueo AT1 disminuye el estrés sólido y mejora la distribución de las drogas al tejido tumoral.

El empleo de losartán y otros bloqueantes de los receptores de angiotensina II tipo 1 es frecuente en pacientes hipertensos. El losartán posee buena distribución y penetración tisular. Si bien este fármaco no tuvo efectos antitumorales, mejoró la distribución de los quimioterápicos mediante la disminución del estrés sólido y del contenido de matriz extracelular.

Dichos mecanismos indican la importancia de la evaluación del uso clínico de losartán para mejorar la eficacia de los quimioterápicos. La ascitis es habitual en pacientes con cáncer de ovario en estadios II o IV. Hasta el momento, no se cuenta con tratamientos eficaces para el control duradero de la ascitis.

El losartán redujo la ascitis mediante la disminución del contenido tumoral de matriz extracelular. Esto podría traducirse en mejoría de la calidad de vida. Es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

El tratamiento con un inhibidor de la ECA o un bloqueante de los receptores de angiotensina se asoció con aumento promedio de la supervivencia de 30 meses. No obstante, el uso de un bloqueante de los receptores de angiotensina resultó superior.

Debe considerarse que el análisis fue retrospectivo, con lo cual existen factores de confusión que limitan la fiabilidad de los resultados. De todos modos, los hallazgos obtenidos justifican la realización de estudios adicionales que permitan corroborar los beneficios del tratamiento.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica