Seguridad de las vacunas Difteria- Tétanos - Pertussis acelular

Introducción

La vacuna que contiene células enteras de pertussis (DTwP) fue desarrollada en la década de 1930 y se utilizaba ampliamente en la práctica clínica a mediados de la década de 1940.¹ La vacuna DTwP era del 70% al 90% efectiva para prevenir enfermedad grave por pertussis.¹

Las preocupaciones sobre seguridad (particularmente las reacciones locales severas, las convulsiones febriles y los informes sobre encefalopatía aguda después de la vacunación) condujeron al desarrollo y la licencia de vacunas difteria-tétanos-pertusssis acelular (DTaP).^{2 -4}

La primera vacuna DTaP fue aprobada por la Administración de Alimento y Droga (FDA en inglés) para su uso en los Estados Unidos en 1991 y recomendada en lugar de la DTwP para la cuarta y quinta dosis de la serie recomendada en niños ≥15 meses de edad.⁴ En 1997, el Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización recomendó DTaP para las 5 dosis en el programa de vacunación infantil.

Se informó que la DTaP tiene efectos adversos locales y sistémicos leves y eventos adversos (EAs) serios menos frecuentes en comparación con la DTwP.⁴ La DTwP ya no tiene licencia ni está disponible para su uso en los Estados Unidos.⁴

Actualmente, hay 2 vacunas DTaP con licencia en los Estados Unidos para la serie de 5 dosis completas: Infanrix (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica) y Daptacel (Sanofi Pasteur, Ltd, Swiftwater, PA), que fueron aprobadas en 1997 y 2002, respectivamente.^{5, 6} Además, se licenciaron las siguientes 4 vacunas combinadas que contienen DTaP:

(1) Pediarix (GlaxoSmithKline Biologicals), una combinación de DTaP, vacuna de hepatitis B y vacuna contra la polio inactivada (IPV) aprobada en diciembre de 2002⁷ y aprobada para uso como una serie de 3 dosis;

(2) Pentacel (Sanofi Pasteur, Ltd), una combinación de DTaP-IPV y vacuna conjugada de Haemophilus influenzae tipo b (Hib), con licencia en junio ??de 2008⁸ como una serie de 4 dosis;

(3) Kinrix (GlaxoSmithKline Biologicals); y

(4) Quadracel (Sanofi Pasteur, Ltd), cada una con una combinación de DTaP e IPV, licenciada en junio de 2008⁹ y en marzo de 2015, ¹⁰ respectivamente, como una quinta dosis en la serie de 5 dosis. Los estudios previos a la licencia de estas vacunas revelaron que la mayoría de los EAs comunes después de la vacunación fueron reacciones en el sitio de inyección y reacciones sistémicas.^{5 - 10}

Estudios observacionales posteriores a la comercialización han demostrado que el contenido de las vacunas DTaP tienen un buen registro de seguridad.^{11 - 22} En 2 estudios de vacunas DTwP y DTaP llevados a cabo en el Sistema de Reporte de Eventos Adversos de Vacunas (VAERS en inglés) a principios de la década de 1990, no se identificaron preocupaciones mayores de seguridad.

Los EAs y las hospitalizaciones fueron menos comunes con DTaP que con DTwP.^{23, 24} Sin embargo, estos estudios iniciales de VAERS cubrieron cortos períodos de tiempo y no incluyeron las vacunas DTaP actualmente disponibles en los Estados Unidos; por lo tanto, la información de seguridad provista en estos análisis es limitada.^{23, 24}

En el presente estudio, los autores utilizaron VAERS para evaluar la seguridad de las vacunas actuales DTaP disponibles en Estados Unidos.

> VAERS

VAERS es un sistema estadounidense de vigilancia de seguridad de vacunas a nivel nacional creado en 1990 y co administrado por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC en inglés) y la FDA. Recibe informes espontáneos de EAs después de la vacunación.

Los errores de vacunación no descritos como un EA también pueden ser reportados.²⁵ Con VAERS, generalmente no puede evaluarse que un EA está causalmente asociado con la vacunación, pero puede ser útil para detectar señales potenciales de seguridad de las vacunas.²⁵ VAERS acepta informes de los fabricantes de la vacuna, de los agentes de salud, de los que reciben las vacunas, y de otros.

El formulario del informe VAERS recoge información sobre edad, sexo, vacunas administradas, dosis y número de lote, el EA experimentado y los antecedentes de salud. Los signos y síntomas de los EAs son codificados por personal capacitado usando el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA en inglés), una terminología clínicamente validada, internacionalmente estandarizada.²⁶

Un informe VAERS puede asignar 1 o más términos preferidos de MedDRA (TPs). Un TP es un descriptor distinto para un síntoma, signo, enfermedad, diagnóstico, indicación terapéutica, investigación, procedimiento quirúrgico o médico, o característica médica, social, o de historia familiar, ²⁶ pero los TPs no son necesariamente diagnósticos médicamente confirmados.

La Clasificación del Sistema de Órganos es la jerarquía de más alto nivel de MedDRA que proporciona la clasificación más amplia para EAs (p. ej., trastornos del sistema nervioso).²⁷ Los informes son clasificados como serios o no serios.

Un informe se considera grave en base a la definición del Código de Regulaciones Federales (21) si informan 1 o más de los siguientes: muerte, enfermedad que pone en peligro la vida, hospitalización o prolongación de la hospitalización existente o discapacidad permanente.²⁸ Para informes graves, se solicitan los registros médicos rutinariamente y se ponen a disposición del personal de VAERS.

Los autores buscaron en la base de datos VAERS informes posteriores a la vacunación con DTaP recibidos antes del 17 de marzo de 2017, por personas que recibieron cualquiera de las vacunas DTaP actualmente licenciadas desde el 1 de enero de 1991 hasta el 31 de diciembre de 2016. Se excluyeron los informes de personas no estadounidenses y los informes duplicados.

Los autores resumieron los términos más comunes de MedDRA para informes sobre vacuna DTaP graves y no graves. Quadracel no fue incluida en la búsqueda de los autores porque se habían recibido pocos informes en VAERS en el tiempo de extracción de datos.

> Revisión clínica de informes serios

Todos los informes de defunción después de las vacunas DTaP fueron revisados manualmente por un médico. La causa de la muerte se obtuvo del informe de la autopsia, del certificado de defunción o de los archivos médicos.

En esta revisión, los autores no hicieron ningún intento de evaluar la causalidad de los EAs informados. Llevaron a cabo una revisión clínica de una muestra simple al azar del 5% de los informes graves no mortales después de las vacunas DTaP.

La categoría primaria de diagnóstico fue asignada dentro de una Clasificación del Sistema de  Organos.²⁷ También buscaron todos los informes de anafilaxia después de las vacunas DTaP usando los siguientes TPs específicos de MedDRA:

• reacción anafiláctica
• shock anafiláctico
• reacción anafilactoide
• shock anafilactoide

Los informes de anafilaxia fueron clasificados utilizando la definición de caso de la Colaboración de Brighton o el diagnóstico  del médico.²⁹

> Extracción de datos

Los autores utilizaron la extracción de datos bayesianos empíricos ajustada por sexo y año de recepción del informe³⁰ para identificar combinaciones de eventos de vacunas DTaP informados con más frecuencia que la esperada en niños de hasta 7 años de edad. En el primer análisis, los autores restringieron el análisis a los reportes graves de EE. UU. ingresados ??en VAERS a partir del 31 de diciembre de 2016.

En el segundo análisis, los autores incluyeron todos los reportes estadounidenses graves y no graves a partir del 31 de diciembre de 2016. Realizaron los análisis utilizando el algoritmo Multi-Item γ Poisson Shrinker^{30, 31} en el Sistema de Señales Empírica Oracle. Los principales puntajes estadísticos computados son la Media Geométrica Empírica Bayes, EB05 y EB95, el último de los cuales representa el intervalo de confianza del 90%.

Utilizaron EB05 ≥20 como punto de corte (el par se informa al menos dos veces tan a menudo como se esperaba) para definir los pares de eventos de vacunas que requieren evaluación adicional.³¹

Los datos elevados de la extracción estadística no deberían ser interpretados como evidencia de una relación causal entre una vacuna y un EA; las combinaciones de eventos de vacunas identificadas como potenciales señales por los métodos de extracción de datos pueden ser útiles para generar una hipótesis que puede ser probada con estudios controlados.^{31, 32}

Los autores revisaron clínicamente los reportes de vacuna DTaP con TPs que superaron el límite de extracción de datos. Los autores excluyeron los informes de los EA descritos en la presentación de la vacuna y aquellos que, a juicio de los clínicos (P.L.M. y M.C.), representaban posibles factores de confusión o fueron no informativos o inespecíficos.

Las condiciones inespecíficas son aquellas que se refieren a síntomas, signos o pruebas de laboratorio y/o resultados que no pueden ser asignables a un causa, condición o categoría particular. Los eventos inespecíficos pueden tener innumerables causas y son a menudo no informativos por sí mismos.

Para los informes restantes, los autores revisaron todos los informes de pares de eventos por vacuna con reporte desproporcionado si el número total de reportes fue ≤50. Para los pares de eventos por vacunas que contienen > 50 reportes, los autores revisaron una muestra aleatoria simple del 20% del total.

Debido a que VAERS es un programa de vigilancia de rutina diseñado para mejorar un programa de inmunización, no cumple con la definición de investigación; por lo tanto, este trabajo no se sometió a la evaluación de una junta de revisión institucional y a los requisitos de consentimiento informado.

VAERS recibió 50 157 reportes sobre la recepción de vacunas DTaP (Infanrix, Daptacel, Pediarix, Kinrix, Pentacel) en los Estados Unidos desde el 1 de enero de 1991, al 31 de diciembre de 2016. Las vacunas DTaP se informaron como administradas concurrentemente con 1 o más vacunas en 43 984 informes (87,7%).

Entre todos los reportes de vacunas DTaP, 5627 (11,2%) fueron codificados como graves, incluyendo 844 (1,7%) reportes de muerte.

Los TPs reportados con más frecuencia en todos los informes fueron eritema en el lugar de la inyección (12 695; 25,3%), pirexia (9913; 19,8%), inflamación del sitio de inyección (7542; 15,0%), eritema (5599; 11,2%) y calor en el sitio de inyección (4793; 9,6%).

> Reportes de muerte

En total, se reportaron a VAERS 844 muertes después de recibir vacunas DTaP. Se obtuvieron los certificados de defunción, los informes de autopsia o los registros médicos en 725 informes (85,9%). Entre estos 725 informes, la causa más frecuente de muerte (350 de 725; 48,3%) fue síndrome de muerte súbita infantil (SMSI).

La mayoría de los casos de SMSI (217 de 350; 62%) ocurrieron en niños varones; el grupo de edad predominante fue de niños <6 meses (318 de 350; 90,9%).

> Reportes de no muertes

Se analizaron las características de una muestra al azar de 240 reportes graves de no muerte (5% del total de 4783 reportes graves de no muerte) ocurridos después de las 5 vacunas DTaP actualmente autorizadas incluidas en el análisis. Fueron similares cuando se evaluaron las vacunas DTaP y las vacunas combinadas que contienen DTaP por separado.

Las categorías de diagnóstico más comunes entre los reportes de no muerte más serios fueron condiciones neurológicas (60; 25%), seguidas de problemas gastrointestinales (56; 23,3%), y trastornos generales y condiciones del sitio de administración de la vacuna (47; 19,6%). Las convulsiones fueron el diagnóstico más común entre las condiciones neurológicas (48 de 60; 80%); 13 fueron reportados como convulsiones febriles.

El diagnóstico gastrointestinal más común fue la intususcepción (44 de 56; 78,6%); la vacuna del rotavirus fue reportada como co administrada con la vacuna DTaP en todos los reportes de intususcepción, excepto en 2.

> Informes de anafilaxia